乳腺癌多靶点治疗 ppt课件

多靶点治疗研究肿瘤治疗方案设计之靶向治疗的作用 传统的化疗与放疗缺乏特异性，毒副作用较大 靶向治疗作为一种 “ 有的放矢 ” 的治疗手段，引起人们广泛关注，也是目前研究热点 高特异性 低毒副作用 实现个体化治疗23理想的分子 靶向 药物高亲合力 高通透性高特异性高同源性 高稳定性理想的靶向药物4全球抗肿瘤药物市场结构 (2004)资 料来源 : CA.Cancer.J.Clin 靶向治疗药物分类 酪氨酸激酶抑制剂（ TKIS） 单靶点 TKIS 多靶点 TKIS 抗体类 基质金属蛋白酶抑制 法尼基转移酶抑制 Cox-2抑制剂56最为成功的例子 90%的慢性粒细胞性白血病患者发现有 BCR-ABL酪氨酸激酶的持续活化Imatinib（格列卫）特异性靶向此靶点 德国：选择对干扰素无效或耐受不良的523例 CML患者，每天给予 imatinib 400 mg。 91的患者白细胞减少， 55的患者 Ph细胞减少 imatinib是唯一治疗 CML的药物，目前已得到美国 FDA的批准7问题 实体瘤中，通常不是单一激酶的异常导致肿瘤的发生，肿瘤也并非单一依赖一条信号通路的异常 即便是一个分子的异常也可能会引起多种下游通路效应 临床试验证实，许多靶向治疗药物并不能达到预期的治疗效果除非可以靶向一个关键 点（目前尚未明确） ， 多靶点治疗 可能会更加有效8多靶点治疗 即靶向治疗多个信号通路 注意： 多靶点治疗的概念并不等同于同时给予多个靶向药物 序贯应用非交叉耐药的药物可能会带来更好的疗效9肿瘤相关重要的信号转导通路10多靶点治疗 优点 通过同时阻断多个通路及常见的逃逸通路（escape pathway），提高疗效、降低耐药 缺点 毒副作用 高额费用11多靶点治疗分类 单药抑制多个信号通路 很难在可以接受的毒副剂量下达到有效的多靶点抑制 联合应用多个高度选择性药物 可以达到高度靶向选择性及低全身反应 存在药物之间的药效及药代反应12多靶点药物 目前得到批准用于临床的药物包括 sorafenib、 sunitinib、 lapatinib和 pazopanib 其它： vandetanib（ VEGFR、 EGFR） 一项晚期 NSCLC的 期临床试验显示，与 gefitinib相比，应用 vandetanib可以得到更长的无进展生存时间 regorafinib（ VEGFR、 PDGFR、 TIE2、 KIT、RET、 FGFR） 期临床试验初步结果显示其在转移性 ccRCC（透明细胞肾癌） 中的抗肿瘤疗效，有 81%的患者疾病得到控制13多靶点药物的局限性 很难在可以接受的毒副剂量下达到有效的多靶点抑制 不同的受体亲和力可能导致为了达到某个受体的充分抑制而使其它受体超出其可耐受的毒副剂量14联合应用多个高度选择性药物（联合靶向治疗）的设计原则提高疗效原则降低全身反应原则减缓耐药产生原则15耐药的分类内源性耐药在治疗前耐药既已存在获得性耐药在治疗过程中产生16耐药的产生机制 靶向受体相关配体的上调 靶向 RTK存在特殊变异 其它 RTK的上调激活共同的下游通路 下游介质存在基础激 活 反馈环 的存在 和信号通路间的交叉 激活效应P P17Feedback loops & Cross talking18联合靶向治疗的具体设计方案举例 VEGFR-I + EGFR-I mTOR-I + MEK-I mTOR-I + PI3K-I EGFR-I + PI3K-I PI3K-I + MEK-I mTOR-I + VEGFR-I mTOR-I + IGFR-I mTOR-I + HER-2-I19临床试验进展VEGFR-I + EGFR-Ibevacizumab（ VEGFR-I） 和 cetuximab（ EGFR-I）分别与化疗联合治疗转移性结直肠癌（ mCRC）的疗效已经肯定bevacizumab治疗的同时应用 cetuximab，无论有没有化疗，均没有提高疗效，甚至对某些患者是不利的20临床试验进展VEGFR-I + EGFR-Ibevacizumab（ VEGFR-I） 与erlotinib（ EGFR-I）联合 治疗NSCLC的 期临床试验得到了比较鼓舞的结果对胰腺癌、乳腺癌、间皮瘤、妇科肿瘤以及透明细胞肾癌无效erlotinib、 bevacizumab与化疗联合治疗结直肠癌总体上表现出不可耐受的毒副作用21临床试验进展mTOR-I + VEGFR-I temsirolimus（ mTOR-I ） 和 bevacizumab（ VEGFR-I ）联合治疗转移性 ccRCC的 期试验初步结果显示， 14位接受治疗的患者中有 8例有部分反映 bevacizumab（ VEGFR-I ）与 everolimus（ mTOR-I ） 联合治疗的 期试验也证明，足量联合应用是可以耐受的 sorafenib（ VEGFR-I、 RAF-I）和 sunitinib（ VEGFR-I、 PDGFR-I）分别与temsirolimus（ mTOR-I ） 联合显示有明显的毒副作用22前瞻 寻找产生耐药的根本机制 关键：设计基于基因型的临床治疗方案，实施个体化治疗 重新审核评价肿瘤反应性的标准 激酶抑制剂通常是抗增殖作用，而不具有抗凋亡作用，因此抗肿瘤活性可能不一定会导致肿瘤的退化 长期持续的疾病稳定状态可能提示我们需要