线粒体病PPT课件

神经系统线粒体病研究进展神经系统线粒体病研究进展1主要内容主要内容1. 定义和发展史定义和发展史2. MtDNA的特点和发病机制的特点和发病机制3. 主要临床表现主要临床表现4. 常见类型常见类型5. 辅助检查、诊断和鉴别诊断辅助检查、诊断和鉴别诊断6. 治疗和康复治疗和康复* 221、线粒体病的定义、线粒体病的定义因遗传基因异常引起线粒体代谢酶的缺陷导致因遗传基因异常引起线粒体代谢酶的缺陷导致 ATP合成障碍而出现的一组多系统疾病，也称为线粒合成障碍而出现的一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病。体细胞病。遗传方式遗传方式 :母系遗传、常染色体遗传和性连锁遗传母系遗传、常染色体遗传和性连锁遗传。神经系统线粒体病是指以神经系统损害为主要临床神经系统线粒体病是指以神经系统损害为主要临床病理特点的线粒体病病理特点的线粒体病* 33发病率发病率 成年人成年人 mtDNA突变率为突变率为 1/5000，而线粒体病核基，而线粒体病核基因突变率为因突变率为 2.9/10万。我国至今没有线粒体病的万。我国至今没有线粒体病的流行病学资料，但流行病学资料，但 mtDNA突变是我国遗传性视神突变是我国遗传性视神经病最常见类型，经病最常见类型， mtDNA的的 3243点突变出现在点突变出现在1.69%的糖尿病患者，国内多个医院几十、上百的糖尿病患者，国内多个医院几十、上百或上千例线粒体病的报道，提示该病并不十分罕或上千例线粒体病的报道，提示该病并不十分罕见。见。* 4Chen J, Xu K, Zhang X, et al. Mutation screening of mitochondrial DNA as well as OPA1 and OPA3 in a Chinese cohort with suspected hereditary optic atrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014; 55: 6987-6995. 4线粒体病研究史线粒体病研究史1951年年 Leigh描述亚急性坏死性脑脊髓病，后证实线粒体病描述亚急性坏死性脑脊髓病，后证实线粒体病1958年年 Kearns-Shy描述描述 KSS综合征综合征 1962年年 Luft 报道线粒体肌病。后证实氧化磷酸化脱偶联异常报道线粒体肌病。后证实氧化磷酸化脱偶联异常1963年年 Engel改良了高茂瑞染色方改良了高茂瑞染色方1966年年 Price用冰冻切片进行用冰冻切片进行 MGT 染色染色1967 Coleman通过酶组织化学诊断线粒体肌病通过酶组织化学诊断线粒体肌病 1969年年 Brandley 对脂肪代谢性肌肉病进行描述对脂肪代谢性肌肉病进行描述1971年年 Engel发现发现 RRF，电镜下线粒体堆积，电镜下线粒体堆积1972Hudgson 发现氧化代谢异常发现氧化代谢异常1975年年 Sengers 在线粒体病发现乳酸血症在线粒体病发现乳酸血症1977年年 Shapira首先报道线粒体脑肌病首先报道线粒体脑肌病1979年年 Morgan-Hughes发现线粒体呼吸链异常发现线粒体呼吸链异常1980Fukuhara报道报道 MERRF 1981年年 Anderson测定人类测定人类 mtDNA的全长序列，提出母系遗传概念。的全长序列，提出母系遗传概念。1988年年 Holt和和 DiMauro分别在患者发现分别在患者发现 mtDNA突变和缺失。突变和缺失。临床病理、生化、基因诊断临床病理、生化、基因诊断临床病理诊断临床病理诊断生化诊断生化诊断基因诊断基因诊断国国 外外* 55* 6国内国内 1986年陈清棠教授年陈清棠教授 和和 林世和教授林世和教授 对对 线粒体病进行线粒体病进行报导，报导， 郭玉璞教授对病理进行报道。郭玉璞教授对病理进行报道。 目前目前 多家医多家医院有能力对此病进行诊断，国内报道的线粒体相院有能力对此病进行诊断，国内报道的线粒体相关文章有关文章有 2000余篇，余篇， 研究手段包括生化、基因、病理、影像学和电生研究手段包括生化、基因、病理、影像学和电生理检查，不仅诊断了目前已知的所有线粒体病类理检查，不仅诊断了目前已知的所有线粒体病类型，还首次发现了几个新的疾病亚型和基因突变型，还首次发现了几个新的疾病亚型和基因突变。6* 7MGT染色染色 1963年年 Engel改良了改良了 MGT染色染色 ， 1966年年 Price用用冰冻切片进行冰冻切片进行 MGT染色染色7* 8酶组织化学染色酶组织化学染色1967 Coleman建立酶组织化学染色方法建立酶组织化学染色方法8* 9电镜检查电镜检查1971年年 Engel发现发现 RRF，电镜下线粒体堆积，电镜下线粒体堆积9其他器官存在病变其他器官存在病变 皮层的海绵样改变皮层的海绵样改变Wang Z, Qi XK, Yao S, Chen B, Luan X, Zhang W, Han M, Yuan Y. Phenotypic patterns of MELAS/LS overlap syndrome associated with m.13513GA mutation, and neuropathological findings in one autopsy case.Neuropathology. 2010; 30.604-614. * 1010脑活检一般不用于诊断脑活检一般不用于诊断 皮质深部的层样损害，并非板层样坏死皮质深部的层样损害，并非板层样坏死 * 1111mtDNA基因检查基因检查1981年年 Anderson测定人类测定人类 mtDNA的全长序列，提出母的全长序列，提出母系遗传概念。系遗传概念。 1988年年 Holt和和 DiMauro分别在线粒体病患者发现分别在线粒体病患者发现mtDNA突变和缺失。突变和缺失。* 1212主要内容主要内容1. 定义和发展史定义和发展史2. MtDNA的特点和发病机制的特点和发病机制3. 主要临床表现主要临床表现4. 常见类型常见类型5. 辅助检查、诊断和鉴别诊断辅助检查、诊断和鉴别诊断6. 治疗和管理治疗和管理* 1313线粒体病的基因分类线粒体病的基因分类 核核 DNA缺陷缺陷 MtDNA缺陷缺陷 MtDNA和核和核 DNA间的信号传递障碍间的信号传递障碍 底物转运或利用障碍底物转运或利用障碍 蛋白运输障碍蛋白运输障碍 三羧酸循环障碍三羧酸循环障碍 氧化磷酸化耦联障碍氧化磷酸化耦联障碍 呼吸链缺陷呼吸链缺陷* 1414线粒体功能改变线粒体功能改变*线粒体正常功能线粒体正常功能 病理状态下的功能改变病理状态下的功能改变产生产生 ATP， 占功能的占功能的 50%产生产生 95%的活性氧的活性氧调节细胞氧化还原平衡调节细胞氧化还原平衡调控细胞的调亡调控细胞的调亡ATP合成障碍合成障碍氧自由基增加氧自由基增加细胞内的氧化还原细胞内的氧化还原 失失 衡衡诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 1515主要内容主要内容1. 定义和发展史定义和发展史2. MtDNA的特点和发病机制的特点和发病机制3. 主要临床表现主要临床表现4. 常见类型常见类型5. 辅助检查、诊断和鉴别诊断辅助检查、诊断和鉴别诊断6. 治疗和康复治疗和康复* 1616一般临床表现一般临床表现 发病年龄发病年龄 婴儿婴儿 : Leigh病、病、 Alper病病 儿童儿童 : MELAS; MERRF; Leigh；肌病和心肌病；肌病和心肌病；KSS 成人成人 : 进行性眼外肌瘫痪进行性眼外肌瘫痪 ; MELAS* 1717神经系统神经系统 中枢神经中枢神经 共济失调共济失调 癫痫发作癫痫发作 肌张力异常肌张力异常 偏头痛偏头痛 精神运动倒退精神运动倒退 痴呆痴呆 发作性脑病发作性脑病 肌肉肌肉 疲劳疲劳 肌无力肌无力 横纹肌溶解横纹肌溶解 周围神经周围神经 : 感觉神经病感觉神经病 自主神经病自主神经病* 1818其他器官其他器官 眼部眼部 眼外肌瘫痪眼外肌瘫痪 视力或视野：视力或视野： 皮层盲皮层盲 色素性视网膜病色素性视网膜病 视神经病视神经病 耳耳 听力下降听力下降 身材矮小身材矮小 糖尿病糖尿病 心脏心脏 传导阻滞传导阻滞 心肌病心肌病 消化系统消化系统 假性肠梗阻假性肠梗阻 肝功能衰竭肝功能衰竭* 1919主要内容主要内容1. 定义和发展史定义和发展史2. MtDNA的特点和发病机制的特点和发病机制3. 主要临床表现主要临床表现4. 常见类型常见类型5. 辅助检查、诊断和鉴别诊断辅助检查、诊断和鉴别诊断6. 治疗和管理治疗和管理* 2020临床分型临床分型1. 线粒体肌病线粒体肌病2. 线粒体脑肌病线粒体脑肌病3. 线粒体神经病线粒体神经病4. 线粒体脑病线粒体脑病* 2121（一）线粒体肌病（一）线粒体肌病1、慢性进行性眼外肌瘫痪、慢性进行性眼外肌瘫痪2、线粒体肢带型肌病、线粒体肢带型肌病3、 线粒体胃肠肌病线粒体胃肠肌病* 22221、慢性进行性眼外肌瘫痪、慢性进行性眼外肌瘫痪CPEO 母系或常染色体遗传。母系或常染色体遗传。 多在青少年期缓慢发病。多在青少年期缓慢发病。 单纯单纯 CPEO：对称性持续性眼睑下垂和眼球活动障：对称性持续性眼睑下垂和眼球活动障碍，逐渐出现吞咽困难、四肢近端无力碍，逐渐出现吞咽困难、四肢近端无力 CPEO叠加：听力下降、轴索性神经病、共济失调叠加：听力下降、轴索性神经病、共济失调、抑郁、帕金森病、性腺功能低下和白内障。、抑郁、帕金森病、性腺功能低下和白内障。 * 23刘淇，刘靖，冷颖林，等。线粒体刘淇，刘靖，冷颖林，等。线粒体 DNA单一大片段缺失患者单一大片段缺失患者 61例临床表型和例临床表型和基因型分析。中华神经科杂志，基因型分析。中华神经科杂志， 2015， 48： 382-389。23* 24242、线粒体肢带型肌病、线粒体肢带型肌病MLGM 母系异常母系异常 多在儿童或青少年发病多在儿童或青少年发病 主要表现为四肢近端肌无力、运动不耐受及肌痛主要表现为四肢近端肌无力、运动不耐受及肌痛，休息后好转，休息后好转 可以伴随其他系统非特异性受累表现可以伴随其他系统非特异性受累表现* 25赵丹华，栾兴华，陈彬，等。赵丹华，栾兴华，陈彬，等。 8例肢带型线粒体肌病患者的临床、病理特点和例肢带型线粒体肌病患者的临床、病理特点和线粒体基因突变分析。中国神经免疫学和神经病学杂志。线粒体基因突变分析。中国神经免疫学和神经病学杂志。 2010； 17： 334-337. 253、 线粒体胃肠肌病线粒体胃肠肌病MGID 以胃肠道症状为主要表现，以胃肠道症状为主要表现， 伴随进行性消瘦，伴随进行性消瘦， 有有时轻度腹泻时轻度腹泻 。 肌酶肌酶 升高或升高或 正常，血乳酸升高。正常，血乳酸升高。 全消化道造影全消化道造影 显显示示 胃下垂，小肠蠕动功能亢进。胃下垂，小肠蠕动功能亢进。 EMG示肌源性损害示肌源性损害 ， 神经传导神经传导 速度正常速度正常 。 头颅头颅 MRI正常。正常。* 26袁云袁云 ，王朝霞，秦炯，等。线粒体胃肠肌病二例的临床和病理研究。中华，王朝霞，秦炯，等。线粒体胃肠肌病二例的临床和病理研究。中华神经科杂志，神经科杂志， 2003， 36； 142-145。 26* 2727（二）线粒体脑肌病（二）线粒体脑肌病1、 线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作2、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维3、 Kearn-Sayre综合征。综合征。4、线粒体神经胃肠脑肌病。、线粒体神经胃肠脑肌病。* 28281、线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒、线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作，中样发作， MELAS 母系遗传，男母系遗传，男 :女女 =1.53:1 发病多数在发病多数在 2-31岁之间，极少在岁之间，极少在 40岁后。岁后。 反复卒中样发作，多种类型的癫痫发作、智能发反复卒中样发作，多种类型的癫痫发作、智能发育迟滞或痴呆、头痛、皮质盲、多毛、呕吐和发育迟滞或痴呆、头痛、皮质盲、多毛、呕吐和发热是最常见症状。热是最常见症状。 伴随四肢疲乏无力、听力下降和身材矮小等，出伴随四肢疲乏无力、听力下降和身材矮小等，出现糖尿病、心肌病、肾病、视网膜病、胃肠病。现糖尿病、心肌病、肾病、视网膜病、胃肠病。可以重叠可以重叠 Leigh综合征。综合征。 在发病后在发病后 10-15年死亡。年死亡。* 29Wang Z, Qi XK, Yao S, et al. Phenotypic patterns of MELAS/LS overlap syndrome associated with m.13513GA mutation, and neuropathological findings in one autopsy case. Neuropathology. 2010;30: 606-614. 292、肌阵挛性癫痫伴破