儿科呼吸系统安全用药（檀卫平）

儿科呼吸系统合理用药,2010.11.23,檀卫平,使用药物的目的,对病人安全、有效 保护自己,内 容,一般原则 抗生素 感冒止咳药物 止喘药物 肾上腺糖皮质激素 抗病毒药物 药物过敏和输液反应,一般原则,适应证？ 剂量？ 途径？ 疗程？ 有效性评价？ 毒副作用检测？,一般原则,按说明书 按教科书或药品手册 按指南 按杂志,病人的病理生理情况,按体重 按体表面积 肝肾功能降低，是否减量？ 合并用药，是否有配伍禁忌？,抗生素,抗生素,抗感染,感 染,最大临床治愈 最小毒副作用,最大清除病原菌 最小产生耐药性,医务人员的作用-合理应用抗菌药物,新生儿抗菌药物的安全合理使用,新生儿期肝、肾均未发育成熟，肝酶分泌不足或缺乏，肾清除功能较差，避免应用 经肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素 主要经肝代谢的氯霉素 确有应用指征时，必须进行血药浓度监测，据此调整给药方案，个体化给药，以确保治疗安全有效。不能进行血药浓度监测者，不可选用上述药物,摘自抗菌药物临床使用指导原则 2004,新生儿抗菌药物的安全使用,避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物 四环素类、喹诺酮类禁用（影响新生儿生长发育） 磺胺类药和呋喃类药避免应用（可导致核黄疸及溶血性贫血） 新生儿期由于肾功能尚不完善 青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类药物需减量应用（主要经肾排出），以防止药物在体内蓄积导致严重中枢神经系统毒性反应的发生,新生儿抗菌药物的安全使用,新生儿的体重和组织器官日益成熟，抗菌药物在新生儿的药代动力学亦随日龄增长而变化，因此使用抗菌药物时应按日龄调整给药方案,小儿患者抗菌药物的应用,氨基糖苷类：小儿患者应尽量避免应用（明显耳肾毒性） 临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用，并在治疗过程中严密观察不良反应。有条件者应进行血药浓度监测，根据其结果个体化给药 雾化及外用也要避免,小儿患者抗菌药物的应用,万古霉素和去甲万古霉素：小儿患者仅在有明确指征时方可选用（有一定肾、耳毒性） 治疗过程中严密观察不良反应，进行血药浓度监测，个体化给药 四环素类：不可用于8岁以下小儿 （可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良）喹诺酮类：避免用于18岁以下未成年人（对骨骼发育可能产生不良影响）,妊娠期/哺乳期患者抗生素的应用,四环素类、喹诺酮类等，妊娠期避免应用（对胎儿有致畸或明显毒性作用） 氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，妊娠期避免应用（对母体和胎儿均有毒性作用），确有应用指征时，须在血药浓度监测下使用，以保证用药安全有效 青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类和磷霉素等妊娠期感染时可选用（药毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者）,安全合理使用抗生素,抗生素使用的安全性提示,以说明书为标准 青、头孢：过敏皮试 第一代头孢：肾毒性，少用或不用 大环内酯类：肝毒性，阿奇霉素不用静注 克林霉素：4岁以下尽量不用 特殊及贵重药：签字,内酰胺类过敏反应与皮试,内酰胺类是经过微生物发酵或将头孢菌素经大肠杆菌酰化酶裂解，其过敏原来自本身的高聚物 内酰胺环本身结构不稳定，易发生分子间聚合，聚合度越高，引起的过敏反应越强烈，如头孢曲松钠在制成盐时，很容易切断内酰化胺环，且由于侧链的游离氨可以直接进行亲核进攻内酰胺环，更容易开环参加聚合反应 产品还含有微量的蛋白多肽杂质作为致敏源,内酰胺类过敏反应与皮试,青霉素类：明确须要皮试 头孢菌素类：一般无硬性规定皮试；临床皮试是经验之举，但不可忽视 过敏反应与剂量无关，皮试本身也有危险 头孢菌素的皮试由于缺少规范的皮试液配置，假阴性率高（阴性并不代表不会发生过敏性休克或其他过敏反应） 因此，皮试期间或对于皮试阴性的患者，仍需做好充分的急救措施，如肾上腺素、吸氧设备等,头孢菌素过敏发生率：0.2%17.0%之间，青霉素与头孢菌素类交叉过敏发生率0.1%14.5%。,头孢菌素不良反应,SFDA药物不良反应监测中心 头孢噻肟，头孢曲松，头孢哌酮 报告频次最多的事件为过敏性反应，如皮疹、过敏反应 、药物过敏、过敏性休克和疑似药物过敏/过敏性休克临床表现的事件，如呼吸困难、低血压、胸部不适、发绀等,头孢曲松不宜和含钙溶液合用,2007年，美国FDA发布：头孢曲松钠与钙剂或含钙溶液以及其他含钙药品一起使用存在风险,会生成颗粒物,在肺和肾内沉积 2007年，中国FDA确定了配伍使用头孢曲松钠与含钙溶液发生不良事件并导致死亡的病例，所有病例均为新生儿或婴儿 头孢曲松钠制剂说明书增加警示语：“本品不能加入林格氏液、乳酸钠林格注射液（哈特曼氏）以及葡萄糖酸钙注射液等含有钙的溶液中使用”,头孢曲松和含钙溶液使用推荐-2009FDA,头孢曲松和含钙溶液不得通过Y型管同时静脉输入 年龄28天的患者，可以相继使用头孢曲松钠和含钙制剂，输液管道输注间隔期内经可配伍液体彻底冲洗 目前FDA推荐：在采取以上预防步骤后，头孢曲松和含钙制剂可以在年龄28天的患者中同时应用，因为此类人群的沉淀物形成风险较低。既往FDA推荐 “对所有年龄人群，头孢曲松和含钙制剂应用的间隔时间不得小于48小时”的建议，现已不再推荐 年龄小于28天者，禁忌将头孢曲松和含钙溶液同时使用,合并用药或配伍禁忌,常用静脉制剂：利巴韦林等抗病毒药物，中药注射剂，地塞米松 随着合并用药用药品种的增多，其不良反应发生率会增加，如并用药品 25种，不良相互作用发生率为5.2%；并用药品数为 610种，发生率为7.4%；并用药品数为1115种，发生率为24%。最好不要合并输液,药物生产工艺与品质,中国市场头孢曲松钠的仿制药制剂多达100 多种。截止08年7月，SFDA不良反应监测中心收到关于头孢曲松钠不良反应19243例 罗氏芬上市以来的使用人群约800万，截止09年7月底的数据，仅收到129例明确提示为罗氏芬的报告，不到万分之二。并且以上事件包含在罗氏芬说明书内，也低于说明书中记载的发生率，并未发现新的安全问题。,感冒止咳药物,感冒、止咳药物,解热镇痛药物抗过敏药物鼻减充血剂镇咳药物祛痰药物,解热镇痛药物,对乙酰氨基酚 布洛芬 阿司匹林：仅限于风湿热，川崎病等免疫疾病 安乃近：停止使用 尼美舒利：限制使用,解热镇痛药安全性,乙酰氨基酚中间代谢产物对肝脏有毒性作用，在新生儿中半衰期延长 最近研究发现，在美国、澳大利亚和亚洲，乙酰氨基酚是导致肝功能衰竭的主要原因,解热镇痛药物使用注意,属对症治疗，诊断不明者慎用 避免同时服用多种药物，可以交替服用 一般不推荐注射制剂 不可滥用激素退热，除非有严重炎症反应,抗过敏药物（抗组胺药）,第一代 苯海拉明 氯苯那敏（扑尔敏） 异丙嗪（非那更） 赛庚定 第二代 氯雷他定（开瑞坦） 西替利嗪（仙特明） 特非那定（敏迪） 阿司咪唑（息斯敏）息斯敏有可能至严重心律紊乱，已不用,抗组胺药使用,氯苯那敏为第1代抗组胺药，不仅具有抗组胺作用，还具有抗胆碱能、镇吐及镇静等作用 氯苯那敏能够缓解普通感冒引起的气管高反应性、减少鼻后滴流，从而间接缓解咳嗽症状 对于普通感冒引起的咳嗽，第二代抗组胺药可能无效,抗组胺药-非那根,由于镇吐和镇静作用，非那根被广泛应用 非那根的镇静作用可能错误诱导患儿父母应用，以应付孩子的吵闹 不良反应 烦躁，幻觉，张力异常反应，婴儿猝死，及呼吸暂停 不良反应在婴儿中加剧WHO警告非那根不能应用于2岁以下儿童,鼻减充血剂,萘唑啉（鼻通） 0.025%喷雾剂 羟甲唑啉 0.025%喷雾剂 苯丙醇胺（去甲麻黄碱） 拟肾上腺素%滴剂 伪麻黄碱（光学异构体） 拟肾上腺素 麻黄碱呋喃西林 0.5%滴剂 异丙托溴胺（抗胆碱药） 6岁 1-2喷/次婴儿慎用局部鼻减充血剂,常用镇咳药物,常用镇咳药物使用,依赖性： 可待因等长期应用可产生耐受性、成瘾性，也可引起便秘 非依赖性：右美沙芬等止咳作用迅速有效，无成瘾性，较为安全 WHO警告：可待因不能用于儿童咳嗽治疗,常用镇咳药物使用,直接抑制延髓咳嗽中枢，产生镇咳作用；但因其能抑制咳嗽反射，有引起痰液潴留的危险主要用于无痰干咳慢性咳嗽尤其在未明确病因前不主张使用镇咳药，镇咳药不宜应用于婴儿 多痰或肺瘀血患儿应禁用 应用3-7天无效，须查原因,常用祛痰药物,常用祛痰药物使用,主要通过稀释痰液或液化粘痰，使之易于咳出，从根本上阻断咳嗽 宜先查明咳嗽、咳痰的原因，区别咳嗽性质和痰的形状，有针对性地选择祛痰药 慢性咳嗽如伴有痰，应以祛痰为原则，不能单纯止咳, 以免加重或导致气道阻塞 愈创木酚甘油醚是美国最常用的口服祛痰药，可用于各种原因引起的咳嗽,复合制剂,祛痰和镇咳复合制剂侧重点有一定差异，应根据病儿具体表现选择 注意复合止咳药有些成分与感冒药所含成分相同，同时使用可能增加副作用,常用感冒药主要成分比较,常用止咳嗽药主要成分比较,感冒、止咳药物,解热镇痛药物 抗过敏药物 鼻减充血剂 镇咳药物 祛痰药物,感冒药物,止咳药物,感冒、止咳药注意事项,熟悉市售OTC感冒咳嗽药的成分，包括中草药 2岁小儿感冒、咳嗽，慎用OTC复方药，应采用单药或其它对症治疗 不要同时服用多种感冒咳嗽药,儿童呼吸安全用药专家共识：感冒和退热药-中国实用儿科杂志2009年6月第6期,止喘药物,平喘药物,依次为： 2受体激动剂（B） 糖皮质激素（C） 氨茶碱（A） 抗胆碱能药物（M胆碱受体拮抗剂,M） 白三烯调节剂（白三烯受体拮抗剂或白三烯合成抑制剂,LTRA,L）等,肾上腺糖皮质激素,激 素,局部激素：比较安全适应症：哮喘，喉炎，喘息，慢性咳嗽 全身激素：适应症：哮喘急性发作（不是首选），明显喘息，喉炎，严重肺炎（住院），尽量使用短效药物，甲强龙，强的松。不要超过3-5天，潜在副作用大，有时致命,局部激素,丙酸倍氯米松（必可酮） 氟替卡松（辅舒酮） 布地奈德（普米克) 舒利迭准纳器（沙美特罗和辅舒酮） 信必可都保（福莫特罗和布地奈德) 地塞米松吸入吸收引起全身作用，不主张 安全剂量：600ug以下 吸入药物后漱口、洗脸，减少局部残留,不同年龄吸入装置选择,全身激素半衰期,糖皮质激素起效时间比较,Antal EJ, et al. J Pharmacokinet Biopharm 1983;11(6):561-576 Fie SB. Clinical Perspectives on Acute Asthma Therapy 2004 P.5 William B Klanestermey. Annals of Allergy 1976:(37),糖皮质激素对HPA轴的抑制,人民卫生出版社药理学第五版 P.289,推荐使用的全身性糖皮质激素,甲基泼尼松龙 氢化可的松 泼尼松龙原则：适时 足量 短程,抗病毒药物,抗病毒药物,金刚烷胺、金刚乙胺：仅用于甲型流感的防治 神经氨酸酶抑制剂： 奥司他韦（达非）、扎那米韦，用于甲、乙型流感 利巴韦林：广谱的抗病毒药物，对DNA、RNA病毒均有效。适用于RSV、鼻病毒、流感、副流感、乙脑、腮腺炎、带状疱疹及轮状病毒胃肠炎。也可用于腺病毒肺炎的早期治疗，流性行出血热、甲、乙型肝炎也可选用。 阿昔洛韦：是水痘、单纯疱疹，带状疱疹的首选药物,也可用于EBV、CMV感染。 更昔洛韦：首选用于EBV, CMV感染，也可用于单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒感染。要注意血象抑制等副作用。,药物过敏和输液反应,静脉输液非常普遍，输液反应也随之增加，后果严重 输液反应 ：药物过敏反应、热原反应、菌污染反应 热原反应和药物过敏反应最为常见，临床表现有相似之处，但也各有特点 及早鉴别正确处理非常关键,热原反应和药物过敏反应的鉴别,急性严重全身过敏反应（Anaphylaxis）,1 Sampson HA，MunozFurlong A，Campbell RL，et alSecond symposium on the definition and management of an aphylaxis：Summary report-second national institute of allergy and infectious diseasefood allergy and anaphylaxis network symposiumJAnn Emerg Med,2006,47(4):373380 2 青曼丽，尹佳 译. 儿童急性严重过敏反应的处理：欧洲变态反应及临床免疫学会指南。中华临床免疫和变态反应杂志,2009;3(1):68-76。 3 Alvarez-Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR, Malling HJ, Valovirta E; EAACI, Immunotherapy Task Force.Standards for Practical Allergen-Specific Immunotherapy Allergy. 2006;61 Suppl 82:1-20. （变应原特异性免疫治疗的临床实践标准) 4 洪建国，急性全身过敏反应的诊断与治疗，实用儿科临床杂志，2008;23 (9) : 648 -650. 5 邵洁，儿童食物过敏与急性过敏反应，I临床儿科杂志，2008;26(1),急性严重全身过敏反应（Anaphylaxis） 可能被严重低估 及时处理非常关键,Anaphylaxis定义,Anaphylaxis指急性（可以数分钟内发生）、严重的、危及生命的全身过敏反应（累及2 个以上脏器，包括循环、呼吸、皮肤等多系统） 主要是由IgE 介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒释放的活性介质和炎性细胞募集所致。非IgE介导的也称为类严重过敏反应（Anaphylactoid Reaction） Anaphylaxis在国内有时也译为过敏性休克,Anaphylaxis的原因,主要由药物如抗生素, 中成药？ 食物过敏 免疫治疗（脱敏治疗） 输注全血或血制品,Anaphylaxis表现,数分钟内迅速出现症状，一般在530 min 内达到高峰，偶尔可持续数天。常累及皮肤、呼吸、心血管，或胃肠道多个系统，出现皮疹（全身性荨麻疹）、气促、喘息、咳嗽、心动过速、低血压、腹痛、呕吐等，严重者出现过敏性休克、呼吸窘迫、喉头水肿引起窒息，甚者导致死亡。,Anaphylaxis表现,部分患者的临床表现可以为双相性，即在首次出现过敏症状后数小时再次出现相关症状，极少数患者的迟发相反应可出现在2天以后 由于20的患者并无皮肤表现，导致临床诊断困难，因此对于任何急性发生的呼吸窘迫、支气管收缩或心脏骤停，都应将急性严重全身过敏反应作为鉴别诊断的考虑,Anaphylaxis诊断标准,1 数分钟至数小时内急性发作的皮肤黏膜症状(如全身荨麻疹、搔痒或潮红、唇-舌-腭垂水