骨质疏松症-诊治策略与药物决策

骨质疏松症诊治策略 和临床药物选择,全球人口老龄化进展迅猛,0,5,10,15,20,1950,1970,1960,1980,1990,2000,2010,2020,2030,2040,2050,年份,60岁以上人口数（亿）,World Population Prospects: The 2006 Revision,中国人口已进入快速老龄化阶段,中国人口老龄化发展趋势预测研究报告,2001 2020年 年人口增长率,2001-2020年年人口增长率%,0.66%,3.28%,2004年底，中国60岁以上老龄人口达1.43亿，占世界老龄人口的1/5 到2050年，中国老龄人口将达4亿,人口老龄化愈高 发病率愈高,人口老龄化的挑战,骨质疏松症是一种年龄相关性疾病,What: 解决什麽问题? Who: 谁需要解决问题? How: 如何解决?,临床决策,指南 概述：定义 临床表现与结果 诊断 危险因素评估 预防及治疗,临床决策WhatWhoHow,临床决策与指南,WHO (1994) 骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。,NIH (2001)骨质疏松症是骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病。骨强度主要由骨密度和骨质量来体现 。,骨质疏松症: 定义,The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001,骨 折,The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001,骨质量 结构 转换率 损伤累积 矿化程度 基质 (胶原，交联),骨 强 度,骨密度,为何治疗骨质疏松？,骨质疏松易并有骨折椎体、髋和前臂 髋部骨折1年内死亡率20%（男女）其余有50%致残 耗资巨大：美国 年 US $150亿英国 年 US $ 14亿澳大利亚 年 US $ 70亿,骨质疏松,骨质疏松导致骨折 明显增加老年人死亡率和致残率,骨松性骨折后1年内男性死亡率31，女性死亡率17，是女性的2倍2、3骨松性骨折后，59的男性患者丧失行走能力1,1。Osteoporosis Int 1995;5:419-426 2。Osteoporosis Int 1999;10:73-78 3。Lancet 1999;353:878-882,Cooper, 1997,髋部骨折发生一年后：,30%,40%,80%,不能 独立行走,永久残疾,20%,死亡,不能完成 至少一项日常活动,患者 (%),20%,对侧髋部 骨折,骨松性髋部骨折的严重危害性,骨质疏松严重降低生活质量,活动受限 社会职能降低 依赖他人,Gold, Bone, 1996,精神状态抑郁增加自尊心降低焦虑增加,骨质疏松症的危害,患者 家庭与社会 骨折 照顾、支持 疼痛 时间 脊椎变形 精力 身高变矮 经济 情绪压抑 生活质量下降 负担沉重,骨质疏松症的防治目标,预防首次骨折 预防再次骨折,骨 折,骨质疏松症的结果指标？骨折 （What）,WHO:骨质疏松症的诊断标准,/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html,Diagnosis 诊断标准,WHO, Guidelines for Preclinical Evaluation and Clinical Trials in Osteoporosis, 1998.,T-Score,骨质疏松症的诊断标准,WHO建议标准：白人女性、BMD、DXA,目前男性也采用该标准,Who:谁需要关注？,Who:谁需要关注？（国际专家共识）,MJA 2004; 180 (6): 298-303,何人？何时？应当治疗,何人？何时？应当治疗,Who:谁去关注?,无症状,有症状,住院,骨质疏松静悄悄的流行病,椎骨骨折妇女中仅50%患者进行诊治,骨质疏松性骨折 往往得不到正确的诊断和治疗（全球）,摘自Minne H：国际骨质疏松症基金会（IOF）的国际调查。,哪些人容易患骨质疏松症,不可控因素 人种（白种、黄种人危险高于黑人） 老龄 女性绝经 母系家族史 可控因素 低体重 性激素低下 吸烟、过度饮酒、咖啡及碳酸饮料 体力活动缺乏 饮食中钙和维生素D缺乏 有影响骨代谢疾病和应用影响骨代谢药物,骨质疏松发生的决定因素,A 骨量： 低骨量峰值 与基因、内分泌、营养和机械因素有关 绝经期后过度的骨丢失 B 机制： 遗传因素（瘦小身材、维生素D受体基因缺陷） 内分泌因素（缺乏激素、活性维生素代谢产物缺乏） 生活方式（少活动、低钙饮食、维生素D缺乏、嗜烟、咖啡）,临床危险因素评估（谁需要测BMD）,有() 1项 测BMD,骨质疏松的症状,骨痛身高缩短 骨折,诊断,临床通用指标： 脆性骨折：是骨强度下降的最终体现，有过脆性骨折在临床上即可诊断 骨密度（BMD）测定：是目前诊断骨质疏松、预测骨质疏松性骨折风险，监测自然病程及评估药物干预疗效的最佳定量指标。 （反映70骨强度） 实验室检查 （骨形成和骨吸收指标） 其它方法 （定量超声，X线摄片）,骨量下降30才能显现，对早期诊断意义不大,HOW:防治骨质疏松药物,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 SERMS PTH 维生素K 降钙素 锶盐雌激素 中药等,钙、维生素D,WHO：钙是预防骨质疏松的基本措施，不能单独作为骨质疏松治疗药物 仅作为基本的辅助药物（2003年骨质疏松蓝皮书WHO Technical report Series 921, 2003）,NIH：钙是提高骨峰值和防治骨质疏松 的重要营养素（NIH consensus Conference March 27-29， 2000JAMA 2001, 285(6):785-795） FDA ：作为食品补充不作为药物管理推荐与骨松治疗药物同用Osteoporosis Int.1998,8:Suppl.4 31,维生素 D,是预防骨质疏松的基本措施 提高BMD证据不充分 活性维生素D能预防脊椎骨折 非脊椎骨折证据不充分 普通维生素D用做维生素D缺乏的补充治疗,美国国立卫生研究院(NIH) 美国国家骨质疏松基金会(NOF) 北美绝经学会(NAMS) 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,指南,各种骨质疏松治疗方案均须以 钙和维生素D的充足摄入为基础措施,NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95. The North American Menopause Society. Menopause,2001,8(2):84-95. National Osteoporosis Foundation./summary/summary.aspx?doc_id=3862#s23,骨质疏松症发病机制,Ca2+,维生素D,骨,转换、塑型,Ca2+,代谢,摄取,骨吸收,骨形成,假如您只服用钙或维生素D,再多的钙也会流失！,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 基础药物的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素DSERMS PTH 降钙素,雌激素,雌激素的故事,利弊之争不断 风风雨雨半个多世纪,HT利与弊再评估（当前）,风险 乳腺癌 心脏事件 （绝经早期？） 中风 血栓和栓塞,受益绝经症状泌尿生殖道萎缩骨质疏松结肠癌老年痴呆?,绝经早期开始明确的适应证和禁忌证最低有效剂量 个体化加强安全性监测短期？,HT的原则,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素DPTH 维生素K 降钙素 锶盐雌激素 中药等,SERM,Agonist,Bone,CVS,Antagonist,Breast,Uterus,Selective Estrogen Receptor Modulator,不是雌激素、孕激素或其它激素 结合在雌激素受体上 在有些组织上有雌激素样作用 在有些组织上有阻断雌激素的作用,SERMs,Raloxifene 对骨的作用,Raloxifene 60 mg/d 减少风险: 首次及相继发生的脊椎骨折 新发生的脊椎骨折( 68%) 多发脊椎骨折( 93%) 骨量低下妇女脊椎骨折 ( 47%) 曾有严重脊椎骨折者发生非脊椎骨折 ( 47%),Raloxifene骨以外的作用,心血管方面 尚没有增加心血管事件的证据 在心血管病高危妇女中减少心血管事件 40% 增加静脉血栓的危险（与 HRT 和三苯氧胺相似）,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物的药物 的药物 氟制剂 钙、维生素DSERMS PTH 维生素K 降钙素 锶盐雌激素 中药等,双磷酸盐,FIT Trial,Fracture Intervention Trial,RCT6450 绝经后妇女阿仑磷酸钠 vs. 安慰剂,阿仑磷酸钠降低已有脊椎骨折 妇女骨折危险,Black, et al.,Lancet,. 1996;348:1535-1541.,临床椎体骨折,Alendronate,(n=1022),Placebo,(n=1005),%有脊椎骨折的妇女,腕部骨折,髋部骨折,5,4,3,2,1,0,0,6,12,18,24,30,36,P,=,0.001,5,4,3,2,1,0,0,6,12,18,24,30,36,P,=,0.013,5,4,3,2,1,0,0,6,12,18,24,30,36,P,=,0.047,月,Risedronate VERT Trials,Vert-MN Multinational Trial Vert-NA American Trial,RCT4000 绝经后妇女利塞磷酸钠 vs. 安慰剂,利塞磷酸钠对绝经后骨质疏松妇女 骨折危险性的影响,0,20,40,60,80,100,Relative risk (%) at 36 months,Multinational:,Eastell,R, et al.,Calcif,Tissue,Int,. 1999;64(,suppl,1):Abst / Reginster et al,OI 2000,America: Harris ST, et al.,JAMA,. 1999;282:1344-1352.,0,20,40,60,80,100,Relative risk (%) at 36 months,Multinational,America,P,P,=0.003,椎体骨折,P,=0.063,P,=0.02,Placebo,Risedronate,5 mg,33%,39%,0.001,Multinational,America,非椎体骨折,双磷酸盐与骨质疏松,增加BMD 预防椎体骨折 预防非椎体骨折,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素DSERMS PTH 维生素K 锶盐雌激素 中药等,降钙素,PROOF A Randomized Trial of Nasal Spray Salmon Calcitonin in Postmenopausal Woman with Established Osteoporosis:the Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study 鲑鱼降钙素在确诊骨质疏松的绝经后妇女中 预防骨质疏松性骨折再发的随机研究,预防骨质疏松性骨折再发的研究 PROOF,目的： 验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效方法： 随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心试验(美国42个中心和英国5个中心)对象： 1,255位绝经后妇女入选，均龄68岁，大多数曾有1-5处椎体骨折病人分组及用药剂量： 分为100、200、400IU鼻喷鲑鱼降钙素和安慰剂四组，所有病人补钙1000mg+VitD400IU/日,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,鲑鱼降钙素显著降低新发椎体骨折的危险性36,0%,安慰剂 N=203,鲑鱼降钙素 200IU/日 N=207,29.6%,19.3%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,危险性降低,至少一次新发椎体骨折百分比,200IU/日鲑鱼降钙素鼻喷剂有效降低既往已有1-5次椎体骨折患者 新发骨折危险性36,36%,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,*RR=0.6495%CI: 0.430.97P=0.03,0,2,4,6,8,10,髋部骨折,其他非椎体骨折,鲑鱼降钙素显著降低非椎体骨折危险性,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,发生骨折的患者百分比（）,安慰剂,鲑鱼降钙素,9.3%,1.5%,8.2%,4.8%,*P=0.08,54%,43%,*,*,危险性降低,危险性降低,*P=0.02（所有剂量组合并统计）,PROOF ：预防高龄妇女椎体骨折,Chesnut CM et al. Am J Med,2000; 109: 267,多发骨折发生率,%,53%,62%,P=0.012,P=0.028,安慰剂,安慰剂,70岁,75岁,MEDOS Mediterranean osteoporosis study 地中海骨质疏松症研究,欧洲6个国家，14个中心纳入2086例骨质疏松性髋骨骨折的女性患者，3532例对照 患者比较降钙素、雌激素、氟化物、类固醇、钙剂以及维生素D对骨质疏松症的作用,John A Kanis et al. BMJ 1992;305:1124-8.,鲑鱼降钙素显著降低髋部骨折发生率,John A Kanis et al. BMJ 1992;305:1124-8.,*P=0.149 (CI=0.63-1.07) *P=0.012 (CI=0.44-0.90),鲑鱼降钙素钙剂治疗患者髋骨骨折危险性降低37,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,对照组,钙剂组,鲑鱼降钙素钙剂组,*,*,骨折相对危险性,37,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,对照组,椎体骨折,非椎体骨折,全部骨折,骨折相对危险性,鲑鱼降钙素,安慰剂,N=1309,-55%,-57%,-66%,鲑鱼降钙素显著降低各部位骨折的危险性,Kanis JA. et al., Effect of calcitonin on vertebral and other fractures. Q. J. Med 1999; 92: 143-149,*RR=0.45CI:0.39-0.53* RR=0.34 CI:0.17-0.68 * RR=0.43 CI:0.38-0.50,*,*,*,疼痛导致骨质疏松的恶性循环,疼痛骨折,骨吸收增加,病情加重,骨质疏松 恶性循环,活动减少卧床,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,基线,第一周,第二周,第三周,第四周,鲑鱼降钙素 200IU /天,安慰剂,(n= 32 男性 + 68 绝经后女性),鲑鱼降钙素200IU鼻喷剂在第1周时即迅速起效,快速缓解新发椎体骨折患者的骨痛（卧位）,Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,VAS评分（卧位）,*P0.05 *P0.001 *P0.00