02-硬胶囊剂工艺验证

硬胶囊剂生产工艺验证文件验 证 名 称 验证文件编号硬胶囊剂生产工艺验证 SMP-VT-4002-01目 录1、验证的目的与计划1.1 验证的目的1.2 验证计划2、验证机构3、验证方案的审批3.1 验证方案的起草3.2 验证方案的审核3.3 验证方案的批准4、硬胶囊剂生产工艺验证方案4.1 处方工艺及工艺流程4.1.1 处方工艺4.1.2 工艺流程4.2 批生产记录与标准操作规程4.2.1 批生产记录4.2.2 标准操作规程4.3 与工艺相关的验证文件4.4 工艺验证4.4.1 颗粒制备4.4.1.1 目的4.4.1.2 中间控制标准4.4.1.3 数据收集4.4.1.4 小结4.4.2 胶囊填充4.4.2.1 目的4.4.2.2 中间控制标准4.4.2.3 数据收集4.4.2.4 小结4.4.3 铝塑包装4.4.3.1 目的4.4.3.2 中间控制标准4.4.3.3 数据收集4.4.3.4 小结4.4.4 成品留样观察4.4.5 盐酸克林霉素胶囊加速试验4.4.5.1 目的4.4.5.2 成品质量标准4.4.5.3 小结5、验证方案的实施与记录5.1 处方工艺及工艺流程5.1.1 处方工艺5.1.1.1 盐酸克林霉素胶囊处方工艺5.1.1.2 氧氟沙星胶囊处方工艺5.1.2 工艺流程5.2 批生产记录与标准操作规程5.2.1 批生产记录5.2.2 标准操作规程5.3 与工艺相关的验证文件5.4 工艺验证5.4.1 颗粒制备5.4.1.1 目的5.4.1.2 中间控制标准5.4.1.3 数据收集5.4.1.4 小结5.4.2 胶囊填充5.4.2.1 目的5.4.2.2 中间控制标准5.4.2.3 数据收集5.4.2.4 小结5.4.3 铝塑包装5.4.3.1 目的5.4.3.2 中间控制标准5.4.3.3 数据收集5.4.3.4 小结5.4.4 成品留样观察5.4.5 盐酸克林霉素胶囊加速试验5.4.5.1 目的5.4.5.2 成品质量标准5.4.5.3 小结1、验证的目的与计划1.1 验证的目的根据 98 版 GMP 的要求，必须需对硬胶囊剂生产工艺进行验证，保证产品质量的均一性，工艺参数设计的合理与准确性，保 证按此工艺进行胶囊剂的生产，能够得到稳定质量的产品。1.2 验证计划以 14 批盐酸克林霉素胶囊（990501-990705）及 6 批氧氟沙星胶囊（990402-990702）的生产为基础，收集批生产记录及检验记录中中间质量控制数据及成品的检验数据，对硬胶囊剂生产工艺进行回顾性验证，其中成品留样观察情况因检测时间未到而进行了盐酸克林霉素胶囊加速试验来证明成品质量稳定性。2、验证机构验证参与部门：生产技术部、质量部、制 剂车间验证负责部门：生产技术部3、验证方案的审批3.1 验证方案的起草验证名称 硬胶囊剂生产工艺验证 起草人编 号 日 期3.2 验证方案的审核审核意见：审核人 签字 日期生产技术部负责人质量部负责人制剂车间负责人3.3 验证方案的批准批准意见：批准人： 批准日期：4、硬胶囊剂生产工艺验证方案4.1 处方工艺及工艺流程4.1.1 处方工艺提供盐酸克林霉素胶囊处方工艺。提供氧氟沙星胶囊处方工艺。4.1.2 工艺流程用方框图标明硬胶囊剂生产工艺流程图。4.2 批生产记录与标准操作规程4.2.1 批生产记录1)阐 述批生产记录的内容与形式。 2)与本 验证有关的批生产记录内容及存放。4.2.2 标准操作规程阐述与硬胶囊剂生产有关的 SOP 及存档情况。4.3 与工艺规程有关的验证文件提 供 空 气 净 化 系 统 、纯 化 水 系 统 、厂 房 及 设 备的验证文件及验证文件的编号。4.4 工艺验证4.4.1 颗粒制备4.4.1.1 目的确认按现生产工艺进行颗粒的制备，能够得到符合要求的中间产品。4.4.1.2 中间控制标准1)盐酸克林霉素胶囊项目 标准含量 58.1-64.2%水分 6.0%粒度 40 目收率 98%2)氧氟沙星胶囊项目 标准含量 56.4-62.4%粒度 80 目收率 98%4.4.1.3 数据收集收集盐酸克林霉素胶囊颗粒的原料来源、理论含量、实测含量、水分及收率的 14 批生产数据。收集氧氟沙星胶囊颗粒的原料来源、理论含量、 实测含量及收率的 6 批生产数据。4.4.1.4 小结对所收集数据进行分析，并由此得出结论， 证明颗粒工序现行生产工艺的稳定性及可行性。4.4.2 胶囊填充4.4.2.1 目的确认填充后的待包装品胶囊能够达到质量要求。4.4.2.2 中间控制标准1）盐酸克林霉素胶囊项目 标准外观 应符合内控要求装量差异 95-105%水分 6.0%崩解度 30min含量 95-105%收率 98.2%2）氧氟沙星胶囊项目 标准外观 应符合内控要求装量差异 93-107%溶出度 70%含量 93-107%收率 98.2%4.4.2.3 数据收集收集盐酸克林霉素胶囊待包装品（填充后胶囊）的外观、装量差异、水分、崩解度、含量及收率共 14 批的数据。收集氧氟沙星胶囊待包装品（填充后胶囊）的外观、装量差异、水分、崩解度、含量及收率共 6 批的数据。4.4.2.4 小结对所收集的数据进行分析，由此得出结论， 证明胶囊填充工艺的成熟性， 稳定性。4.4.3 铝塑包装4.4.3.1 目的确认填充后的胶囊经铝塑包装能达到质量要求。4.4.3.2 中间控制标准项目 标准外观 应符合内控要求收率 92%密封性 应符合内控要求4.4.3.3 数据收集收集盐酸克林霉素胶囊 14 批及氧氟沙星胶囊 6 批经铝塑包装后，铝箔板的外观、气密性及铝塑收率的数据。4.4.3.4 小结对所收集的数据进行分析，由此得出结论， 证明铝塑包装工艺的稳定性。4.4.4 成品留样观察对成品留样情况进行观察，以证明成品质量的稳定性，因留样观察检测时间未到，以盐酸克林霉素成品的加速试验情况作为补充。4.4.5 盐酸克林霉素胶囊加速试验4.4.5.1 目的确认胶囊成品经加速试验后质量仍符合要求。4.4.5.2 成品质量标准项目 标准外观 应符合内控要求水分 7.0%崩解度 30min含量 90%4.4.5.3 小结通过盐酸克林霉素胶囊 990501，990502，990503 三批成品加速试验所得的数据，证明成品质量的稳定性及现行胶囊生产工艺的可靠性。5、验证方案的实施与记录5.1 处方工艺及工艺流程5.1.1 处方工艺5.1.1.1 盐酸克林霉素处方工艺处方：盐酸克林霉素 1500g干淀粉 510g微粉硅胶 90g硬脂酸镁 47g制成胶囊 10000 粒工艺：1）处方中原料按纯品投入。2）原料过 40 目筛，淀粉（干）、微粉硅胶、硬脂酸镁过 100 目筛，备用。3）处理后的物料投入三维高效混合机中混合。4）按测出含量计算填充装量，全自动胶囊充填机填入 2#兰白空心胶囊，打光。5）检查合格后，包装即得。5.1.1.2 氧氟沙星胶囊处方工艺处方：氧氟沙星 1kg淀粉 0.5kg糊精 0.183kg酒精（35%） q.s工艺：1）主药粉碎过 100 目筛，其余辅料直接过 100 目筛，备用。2）将备好的物料投入湿法制粒机中，预混 3min。加入适量的 35%酒精，湿混 10min，18 目筛网制粒，沸 腾干燥床 60干燥，16 目筛整粒。3）取样检验，按测出含量计算填充装量，用 2#红白空心胶囊在全自动胶囊充填机中填充，打光。4）检查，填充后的待包装品，合格后包装即得。5.1.2 工艺流程硬胶囊剂工艺流程见附录 1：硬胶囊剂工艺流程图。5.2 批生产记录与标准操作规程5.2.1 批生产记录1)批生产记录的内容及形式批生产记录应能及时、准确、真实地反应生产过程中的具体操作步骤和内容，各工艺控制和质量控制的要点，具有质量的可追踪性，其内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的 签名、有关操作和设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊 问题的处理记录，其具体形式可见硬胶囊剂批生产记录。与本验证有关的批生产记录及存放与本验证有关的批生产记录有盐酸克林霉素胶囊 990501-990705 共 14 批，氧氟沙星胶囊 990402-990702 共 6 批，存放归档在质量部。5.2.2 标准操作规程与硬胶囊剂生产相关的标准操作规程，详见各岗位的岗位 SOP、设备操作 SOP、岗位清洁 SOP、设备清洁 SOP、中 间控制 SOP 等。5.3 与工艺相关的验证文件序号 验 证 名 称 验证文件编号1 生产厂房验证 SMP-VT-2002-012 空气净化系统验证 SMP-VT-2003-013 纯化水系统验证 SMP-VT-2001-014 SHK-200（A）湿法混合制粒机验证 SMP-VT-3001-015 FL-120A 沸腾干燥制粒机验证 SMP-VT-3002-016 GH-500 型三维混合高效混合机验证 SMP-VT-3003-017 ZJT-200 型全自 动胶囊充填机 验证 SMP-VT-2004-018 ZJT-200 型全自 动胶囊充填机 验证 SMP-VT-3005-019 DPB-250 型多功能平板式自动泡罩包装机验证 SMP-VT-3010-015.4 工艺验证5.4.1 颗粒制备5.4.1.1 数据收集14 批盐酸克林霉素胶囊配料及 6 批氧氟沙星胶囊制粒后，中间体含量、水分及收率的统计情况如下：批次项目原料厂家理论含量实测含量水 份粒度收率批次项目原料厂家理论含量实测含量水 份粒 度盐酸克林霉素胶囊收 率批次项目原料厂家理论含量实测含量水 份粒 度氧氟沙星胶囊收 率收率的计算：中间体颗粒重量收率 = 100%投入的原辅料总重 5.4.1.2 数据分析5.4.1.3 小结5.4.2 胶囊填充5.4.2.1 数据收集14 批盐酸克林霉素胶囊及 6 批氧氟沙星胶囊中间体颗粒填充、抛光后的外观、装量差异、含量、水分、崩解度、 （溶出度）、收率的统计情况如下：项目 批次外观装量差异含量水分崩解度收率项目 批次外观装量差异含量水分崩解度盐酸克林霉素胶囊收率项目 批次外观装量差异含量溶出度氧氟沙星胶囊 收率收率的计算：填充成品数（kg）收率 = 100%领用颗粒（kg）+领用空囊（kg）5.4.2.2 数据分析5.4.2.3 小结5.4.3 铝塑包装5.4.3.1 数据收集收集 14 批盐酸克林霉素胶囊及 6 批氧氟沙星胶囊待包装品经铝塑包装后，其外观（有无明显皱纹、缺粒、吸塑情况、板内胶囊是否损伤等）及密封性（捡漏试验合格）的统计情况如下：项目 批次外 观收 率密封性项目 批次外 观收 率盐酸克林霉素胶囊 密封性氧 批次项目外 观收 率氟沙星胶囊密封性注：表中以“ ”表示其质量合格，以“”表示质量达不到要求。收率的计算：成品铝箔总重（kg）收率 = 100%领用胶囊重量（kg）+领用 PVC 铝箔重量（kg）5.4.3.2 数据分