氟西汀对于急性缺血性卒中的运动功能恢复的影响

氟西汀对于急性缺血性卒中的运动功能恢复的影响（FLAME）Articles-随机、多中心、对照临床试验作者：Franois Chollet, Jean Tardy, Jean-Franois Albucher, Claire Thalamas, Emilie Berard, Catherine Lamy, Yannick Bejot, Sandrine Deltour, Assia Jaillard,摘要：偏瘫是卒中最常见的神经功能损害结果。一些小样本的临床观察发现，氟西汀具有改善运动功能的作用，但临床疗效究竟如何，目前尚未知晓。因此，本研究以运动功能障碍为表现的急性缺血性卒中患者为研究对象，在卒中发生后即给予氟西汀口服，以探索氟西汀是否改善运动功能为目的进行研究。方法：研究方案采用随机、双盲、对照方案。在法国境内的 9 家医疗机构参与了本研究，纳入研究的患者均为急性缺血性卒中，伴有一侧肢体活动不利，或者偏瘫。运动功能评分（Fugl-Meyer motor scale (FMMS)）在 55 分以内。纳入年龄范围为 18-85 岁。纳入患者按照 1:1 的比例被随机分为氟西汀组（治疗组） 、安慰剂组。观察周期：3 个月。给药方法：卒中发生后的 5-10 天内即给予氟西汀（20mg/d，qd）或安慰剂。所有患者均接受物理疗法。主要临床结局评价标准为给药后、给药后 90 天 FMMS 量表分值的变化情况。临床医师对于患者的临床结局采用盲法评估（评估的医师不知道分组的情况） ，临床数据统计分析由第三方承担。该临床研究已在 CLINICALTRIAL 网站注册，注册号：NCT00657163。结果：118 名患者被纳入研究，氟西汀组（n=59 ） 、安慰剂组（ n=59） 。113 名患者的数据被纳入统计分析（氟西汀组 57 例，安慰剂组 56 例） 。2 名患者在未满 90 天观察期内死亡，3 名患者退出研究。治疗组的 FMMS 分值（均值 34.0分，95% CI 297384）改善情况明显高于安慰剂组(24.3 分 199287; p=0003)。两组的主要副作用为低钠血症（ 2 例 4% vs2 例 4%） ，短暂消化系统功能紊乱综合征，包括恶心、腹泻、腹痛（14 例25% vs 6 例11% ）肝功能异常（5 例9% vs 10 例 18%） ，精神疾病（3 5% vs 47%） ，失眠（19 33% vs 20 36%） ，局部癫痫发作（1 1% vs 0）.讨论：对于伴有中到重度运动功能障碍的缺血性卒中患者，早期给予氟西汀并配合物理疗法，对于患者的运动功能恢复有一定帮助，脑神经具有自发重塑的功能，药物可以促进神经重塑，这使得缺血性卒中患者的运动功能恢复的治疗前景充满希望。课题资助：Public French National Programme for Clinical Research.介绍以阿替普酶为代表药物的溶栓治疗方法长久以来一直是缺血性卒中的唯一有效治疗方法，溶栓治疗对于神经功能自我恢复有一定帮助。然而，我们对于过去 10 年间的神经影像、电生理方面的研究总结发现，神经功能的自我修复与受损部位的脑组织重建密切相关。例如，单胺类药物对于卒中后的脑神经功能重塑具有一定帮助，该类药物能够减轻神经功能缺损，减少致残情况的发生。安非他命在动物实验中证实可以帮助恢复大脑急性损伤所造成的神经功能缺损，而镇痛药物及苯二氮卓类药物则可能延缓这一区域的自我修复 1-3。目前还没有动物试验方面的证据能够表明 5-羟色胺再摄取抑制剂对神经缺损自我修复的帮助，但是临床观察中发现这些抑制剂对于缺血性卒中患者确实具有神经保护的作用，并且可以促进海马神经元再生。在安非他命的临床观察中，既没有发现明确的阳性结果能够证明其神经保护作用，也没有与此推测相反的结果出现 7-11。一些小样本临床观察中发现，5- 羟色胺再摄取抑制剂的神经修复功能确实存在 13-16，应用功能磁共振研究发现，与安慰剂相比，单剂量的氟西汀和帕罗西汀可以明显激活上运动神经元皮层区的神经活动，这一现象在健康人群与卒中患者中都存在，经颅磁刺激观察到皮层的过度兴奋与药物介导有关。本研究试图证明在缺血性卒中发生后的早期给予氟西汀，并且连续 3 个月的持续给药，对中到重度的运动功能缺损患者的功能恢复有一定帮助。方法目标人群纳入标准：急性缺血性卒中发生 5-10 天内，一侧肢体活动不利或偏瘫者。全部患者来自于法国境内的 9 加卒中单元。年龄在 18-85 岁之间。FMMS 评分在 55 分以内。排除标准：Lancet Neurol 2011; 10: 12330 3 NIHSS 评分大于 20 分的严重卒中引起的身体残疾者；既往卒中残留运动功能障碍者；严重认知障碍不能交流而导致运动功能无法检测者；严重失语及抑郁者；MARDS（Montgomery-sberg 抑郁量表）分值大于 19 分者 17正在服用抗抑郁药物者；本月内服用过单胺氧化酶抑制剂、镇痛药、苯二氮桌类药物者；颈动脉内膜剥脱术后者；孕妇；其他系统性疾病不能随访者；全部患者自愿参加本研究，本研究符合法国的法律并获得伦理委员会的批准。随机分组及盲法采用随机分组，分组大小为 4，均衡分配给各分中心。计算机生成随机代码，由 Hpital Purpan 完成，临床药师协助完成随机分组，分组结果被装入随机信封。氟西汀与安慰剂均为外观相同的胶囊，由 Hpital Purpan 负责发放。第三方（Centre dInvestigationb Clinique, Toulouse, France）负责后勤协调工作，研究严格按照双盲原则进行。过程步骤患者被随机分入氟西汀（20mg/d）或安慰剂组，观察周期 90 天.所有患者均接受物理疗法。物理疗法为康复中心常规临床路径疗法，无特殊设计。所有参研卒中单元的医疗人员进行统一培训。主要评价指标：入组时（0 天）及出组时（90 天）FMMS 量表分值。FMMS 是信度、效度较好的，广泛使用的运动功能评价量表，偏瘫者该运动功能分值为 0 分，正常者为 100 分，上肢功能占 66 分，下肢功能占 34 分。所有条目均分为“无、部分、完全”三个等级，所有患者 FMMS 评分由康复师进行评价。次要终点指标：NIHSS（国立卫生院卒中缺血 )评分，MRS（改良 RANKIN）评分MADRS（Montgomery-sberg 抑郁量表）评分。评定时间：0 天、30 天、90 天。随机分组后，药物副反应、死亡等情况需进行记录，该记录将被 FLAME 研究小组执行委员会定期检查。委员会有权利对副反应是否由药物引起下定论，但委员会在研究期间也不能接盲。当有患者存在抑郁情况时，负责该患者的临床医师可以在指导下对患者进行抗抑郁治疗，药物为氟西汀（避免与其他抗抑郁药物合用而影响临床观察） ，需要药物治疗的抑郁症患者可以服用氟西汀（20mg/d） ，因此这些抑郁患者可能服用氟西汀 20mg/d.或者 40mg/d。若该患者服用抗抑郁药治疗，则该患者被排除本研究，但其观察方案暂不接盲，直至观察期满。统计分析为避免假阳性率的出现，该实验设计上标准严格，对于 FMMS 变化大于 40%的患者才可能存在统计学差异，比如治疗后 FMMS 增长了 12 分，意味着 6 方面的功能改善，或者 12 方面的功能未完全改善，这些变化才是具有临床意义的。实验设计还考虑到另外一点，加入 100 名患者纳入研究，其中 30 分（SD（标准差）=18 分）可能是在发病后的 90 天自我恢复的，因此试验选择的样本量要足够覆盖自愈的患者，避免假阳性的结果发生，另外考虑到脱失的问题，我们把入组人数定位 168 人，这是因为卒中后部分患者会因卒中后抑郁或者其他合并症而退出研究，但实际操作的过程提示，脱失率没有我们预想的那样高，因此 118 例患者就足够了。统计方法：基线资料记录方面，包括既往疾病情况，采用描述性统计进行分析（均值标准差；频次） 。疗效评价的统计量为 NIHSS、MADRS 分值。方差齐时采用 t 检验，非正态分布资料采用 M-W-U 检验，入组患者以基线 mRS 分值进行分层，观察期满 90 天采用方差分析比较分值。基本分析主要比较 FMMS变化分布情况，在此基础上，再建立一个回归方程，这样可以减少多中心带来的组间差异，MADRS 的分值 0-90 天的变化情况也是进行了同样的处理，以NIHSS 评分（具体到个体病人的分值为 0-5 分表示治疗有效） 、mRS 评分（具体到个体病人的分值为 0-2 分表示治疗有效）作为预后评价指标，建立二元回归方程来判定该治疗是否有效。分析校正的因素包括中心、年龄、卒中病史、Lancet Neurol 2011; 10: 12330 5 mRS 或 NIHSS 分值，所有统计量取双侧。统计软件为 STATA11.0。研究背景：系统回顾：我们检索了哥本哈根的 Cochrane 对照试验注册中心，检索数据库包括MEDLINE（1985-2010 ） /EMBASE(19852010).以“安慰剂对照，随机临床试验，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂，运动功能恢复，卒中”为关键词进行检索，同时也检索了动物实验的一些关键文章，在检索卒中后抑郁时，发现了大量文献描述安非他命、多巴胺对于卒中后运动功能恢复的作用报道。解释：过去的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂治疗卒中后运动功能障碍的临床观察均为小样本试验，且均具有阳性结果，本研究也具有阳性结果，这说明在过去一直关注于血-神经单元解决神经功能缺损问题时，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂对于神经递质的影响也可以对运动功能康复具有一定帮助，这确实是一个令人兴奋的新发现。结果：病例收集从 2005.3.14 开始，至 2009.7.9 结束，共收集患者 118 名。两组患者的基线资料、人口学资料，卒中严重程度等相同。但平均年龄、既往卒中病史方面，氟西汀组略高于对照组。氟西汀组入组时 FMMS 评分略高于对照组。NIHSS、 mRS、MADRS 分值方面无差异。两组患者基础治疗相同。90 天观察期满两组药物累计服用剂量比较，氟西汀组为 88.3 片（SD11.6 ） ,对照组为 87.4 片（SD 12.3） ，两组比较 P=0.722.两组患者平均每日摄取药物剂量为 0.9 片 p=0.854，无统计学差异。氟西汀组患者服药剂量达到了预期的 94.8%，而对照组这一数值为 94%，两者比较无统计学差异 p=0.854.本研究所服用药物在两组患者中均为卒中发生后的相近天数内给予药物。113 名患者的临床资料全部齐全，被纳入全面统计，2 名患者在 90 天观察期内死亡，3 名患者在随访时退出研究。再考虑到多中心、既往卒中病史、年龄等因素后，氟西汀组患者 FMMS0 至 90 天改善情况明显高于对照组。卒中后 3 个月，氟西汀组与对照组患者 NIHSS 评分无明显差异。患者生活自理能力比较，两组患者 90 天后 mRS 分值均有明显降低，但个体患者 mRS 分值在0,1 或 2 分之间的患者比例方面来看，氟西汀组明显高于对照组。MADRS 分值比较，两组间无统计学差异。考虑到组间差异影响因素而校正MADRS 分值的比较，则氟西汀组与对照组在 90 天后具有统计学差异，氟西汀组低于对照组。进一步研究发现，对照组患者抑郁的发生率明显高于氟西汀组。（17 例 VS 4 例）即使剔除了观察期内具备临床抑郁诊断的患者服用氟西汀后改善运动功能的影响因素外，我们仍然注意到，在两组非抑郁患者的 FMMS 评分比较，氟西汀组仍高于对照组（治疗组校正分值：34.2【95%CI 29.7-38.6】/ 对照组校正分值：24.2.P=0.004） .亚组分析比较方面, 氟西汀组患者中，有 36 人未给予溶栓治疗，对照组 40 人未接受溶栓治疗。这些患者比较，氟西汀组患者 FMMS(377 320433)改善情况仍优于对照组 p=0002。2 名患者在观察周期内死亡，治疗组、安慰剂组各 1 名。这两名患者死因卒中后并发症（感染性休克、呼吸衰竭） 。该研究主要副作用是低钠血症、短暂消化系统功能紊乱综合征，包括恶心、腹泻、腹痛、肝酶异常等，精神心理疾患、失眠、部分发作性癫痫，短暂消化系统功能紊乱最为常见，氟西汀组患者出现频次较多，但无统计学差异（p=0.19） ，所有患者在药物副反应出现后均未停止给药。讨论通过本研究我们证实卒中早期连续给予氟西汀 3 个月后对于患者的运动功能恢复有一定帮助，这一结论是通过对 FMMS 评分结果得到的，同时我们也发现，NIHSS 评分是没有变化的，虽然 NIHSS 总分没有变化，但是运动功能评价部分比较，氟西汀组改善情况仍优于安慰剂组。mRS 评分在 0-2 分标志着生活能够自理的患者中，氟西汀组比例明显高于安慰剂组，这一结果也说明，运动功能的恢复是生活能力恢复的重要前提。近期类似的研究结果表明，药物与物理疗法对于运动功能康复具有密切的关系，两者合用可以使患者受益。本研究所纳入的所有患者，均按照卒中单元治疗常规给予了治疗，部分在 4.5 小时时间窗内的符合条件的患者还给予了静脉注射阿替普酶溶栓治疗，所有规范治疗均遵从于法国健康管理机构颁发的指Lancet Neurol 2011; 10: 12330 7 南，两组溶栓的患者数量相当，无统计学差异。而且本研究表明，氟西汀并未与溶栓药物产生协同作用，他们之间没有相互影响。在两组患者中均给予康复训练与物理疗法治疗。因本研究涉及多个中心，而康复治疗本身差异性比较大，因此本研究要求康复治疗采用统一的，在线获得的一种标准化康复流程。当然，由于各中心操作所产生的变异也被纳入到回归方程中去。所有纳入研究的患者在发病后的 5-10 天内即给予治疗，而那些参与其他药物研究者以及因严重抑郁、失语等交流障碍者也被排除在本研究之外。本研究对于运动障碍的严重程度也有一定限制，最终纳入研究的患者 FMMS 评分如表1 所示，而对于运动功能障碍更为严重的患者，则纳入了其他临床研究，如右苯丙胺的临床观察。本研究所涉及的药物氟西汀对所有患者均有良好的耐受，而且服用氟西汀组患者卒中后抑郁发生率明显低于对照组，这一结果与其他类似的研究相符合，本研究显示，患者的 MADRS 评分中的情绪部分，通过服用氟西汀取得了很好的改善效果。然而，本实验的结果，不能仅仅通过抗抑郁的机制来解释其对运动功能具有改善作用的机制。之前的一项研究表明，单剂量氟西汀可以改善卒中后患者手部运动功能，其机制可能与激活皮层运动功能区有关，而且这一区域非情感相关区域。但氟西汀对于患者的情绪改善，从而使得康复信心的提高而造成运动功能恢复优于对照组，这种可能性也是存在的。动物实验表明，大脑缺血伴运动功能障碍的动物模型，通过给予作用于中枢神经系统的神经递质的药物，可以明显改善运动功能的恢复，这种疗效机制是明确的。比如，对于脑部损伤的大鼠模型经脉注射去甲肾上腺素可以加速神经功能的恢复，然而注射肾上腺素受体拮抗剂则可能延缓神经功能的恢复。进一步研究证实，药物以及物理疗法，产生的反馈，可以改变脑的结构，从而帮助运动功能恢复。但没有证据表明 5-羟色胺再摄取抑制剂能够改善局灶缺血大鼠的运动功能。但是氟西汀的脑缺血后神经保护功能确实可以被试验证实的，主要机制是其抗炎作用有关，可以减少炎症瀑布效应对大脑缺血再灌注的损伤。同样，氟西汀能够改善缺血导致空间辨识能力下降的大鼠的空间辨识能力，这一机制与海马区的神经再生有关。一个假说这样描述，大脑中的 5-羟色胺系统是可以帮助完成运动冲动传出功能的。这就解释了为什么给予提高 5-羟色胺浓度的药物配合物理治疗能够改善运动功能恢复了。在海兔体内，5-羟色胺在感觉运动突出中的含量可以长效的促进该处神经元生长因子基因表达的提高。作为一种单胺类递质，5-羟色胺可以长期促进神经元的生长，优化学习型神经活动，可能会促进卒中后神经与运动恢复学习过程的重建。之前的一些小样本临床观察也证实 5-羟色胺再摄取抑制剂连续使用 3 个月对于卒中后运动功能康复具有一定作用，还有些试验，比如氟西汀与马普替林治疗卒中后 1-6 个月的患者，连续服药 3 个月，其治疗效果明显。氟西汀组（n=16 例）与马普替林或安慰剂相比，具有较好的临床结局，Acler 研究证实，他在治疗组（n=10 例）与对照组（n=10 例）之间进行比较，得到了类似的结果。而一项双盲、对照、随机的研究中，Pariente 采用 fMRI 评估运动神经元及临床运动功能测试来评价卒中后偏侧肢体活动不利的患者（n=8）,氟西汀 20mg/d，可以改善手部运动功能，并且 fMRI 也显示支配该运动功能的脑区皮层被激活。一项队列研究显示，健康志愿者经颅磁刺激检测到服用单剂量的帕罗西汀可以使上运动神经元过度兴奋，而持续缓慢摄入该药物时，则整个大脑运动神经元均被激活。5- 羟色胺再摄取抑制剂可以有效激活运动神经元之间的信号传递，在一项随机、双盲、对照的试验中，Zittel 发现，单次摄入西酞普兰 40mg 的 8名卒中恢复期患者的精细动作功能有明显改善。基于以上论述，本研究为样本量最大的 5-羟色胺再摄取抑制剂干预卒中后运动功能的临床观察。一些安非他命及去甲肾上腺素的临床观察证实，对卒中后患者肢体运动功能具有一定疗效，但当扩大样本量时，却没有阳性的结果产生出来。需要指出的是，这些实验的样本量太小（7-71 例） ，而且选择给药时间窗也过于宽泛（ 1-17 天） ，而且没有给出足够的理由来说明用药量的合理性。尽管本文通过 FLAME 实验证实了氟西汀对于缺血性卒中患者的运动功能恢复具有一定帮助。我们也需要注意本研究的局限性，首先，目前的样本量也不足够大，这些纳入研究的患者是被选择的带有肢体运动功能活动障碍在一定范围的人群，他们不能完全代表卒中人群。第二，我们的观察周期只有 90 天，而对于 90 天停药后，这种运动功能改善的情况能否持续，目前还尚不知晓。第三，一些随机分组所产生的误差不能被完全排除，尽管错误的几率很小，而且最后结果显示 P 值 =0.003，说明 FMMS 分值的变化确实与治疗有关，然而，氟西汀的临床疗效看起来很好，且具有整体的连贯性，但更进一步的研究应该纳入更Lancet Neurol 2011; 10: 12330 9 多的患者，而且主要评价指标也要进行调整，FMMS 虽然可以证明其有效性，但是不如 mRS 那样能够证明其临床疗效可以使患者真正受益，直接提升生活能力，回归到原来的生活中去。另外服药时间、停药后的持续作用时间等问题，在未来的试验中也是不可回避的问题，同时选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂不是唯一的可以改善运动功能恢复的药物，因此，药理学，基础医学的试验也必须要开展，以便能够证实其疗效可能的机制。氟西汀是可以被患者很好耐受，且很快失去专利保护的药物。因此，该药物价格合理，急性脑动脉闭塞支架植入术已经被证实是有效的治疗防范，然而受损脑神经的自我修复，借助药物和物理疗法可以明显促进其修复进度，这也是一种非常有前景的治疗方法。Contributors 感谢参与机构及人员FC was the principal investigator, participated in the study design and data analysis, and wrote the report. JFA and JT participated in data collection, data analysis, and correction of the report. CA and EB participated in the statistical analysis and data analysis. CT contributed to the study design and data analysis, and liaised with the funding source. CL, YB, SD, AJ, BG, TM, and PN participated in data collection, reading the report, and giving scientifi c advice, and contributed to discussions. PM and JP contributed to the design of the study and correction of the report. IL gave scientifi c advice, and participated in reading and correction of the report.Participating centres (number of patients) 参研单位T