氟西汀的发展情况与研究现状

氟西汀的发展情况与研究现状摘要目的:体外考察抗抑郁药氟西汀、去甲氟西汀和圣约翰草提取物对免疫抑制剂环孢素在细胞色素 P450 酶介导的代谢的影响 ,为临床器官移植术后合理选择抗抑郁药提供参考。评价国产氟西汀治疗抑郁症的疗效及安全性。方法:建立以重组人 CYP3A4 代谢酶的体外反应体系,将氟西汀、去甲氟西汀和圣约翰草提取物分别与环孢素共孵育,用高效液相色谱-紫外检测器(HPLC-UV)法测定孵育液中环孢素浓度。结果:系列浓度的氟西汀、去甲氟西汀和圣约翰草提取物与 2 nmolmL-1 环孢素共孵育后,计算求得 IC50 值分别为 609, 205 和 224molL-1,Ki 值分别为 71. 45, 61. 15 和 80. 13molL-1;阳性对照药红霉素能显著抑制环孢素的体外代谢,其 IC50=120molL-1, Ki 值为 47. 32molL-1。国产氟西汀组抗抑郁疗效与阿米替林组相当,在治疗的 wk 1, 2, 4, 6 末 2 组 HAMD, HAMA,SDS 评分无显著差异。氟西汀的主要副作用为口干、便秘、视力模糊,但发生率较阿米替林低且较轻。结论:氟西汀体外对 CYP3A4 有轻微的抑制作用,其体内代谢物去甲氟西汀能显著抑制环孢素的代谢,可为氟西汀和环孢素是否产生临床意义的相互作用提供参考;圣约翰草提取物体外亦能显著抑制环孢素经CYP3A4 的代谢。国产氟西汀疗效肯定,副作用少且轻。前言 氟西汀:该药是以消旋混合物的形式服用的 SSRI 类抗抑郁药,它的两个旋光异构体 R-氟西汀和 S-氟西汀在肝脏中被细胞色素 2D6 酶(CYP2D6)催化去甲基反应,分别生成 R-去甲氟西汀和 S-去甲氟西汀。CYP2D6 可进一步催化 S-去甲氟西汀的代谢,但不再催化 R-去甲氟西汀代谢32。文献还报道, CYP2D6 弱代谢者对R-氟西汀、S-氟西汀及 S-去甲氟西汀的代谢明显低于强代谢者,表明 CYP2D6 的基因突变可对氟西汀的药代动力学产生一定的影响。本结果显示,不同的CYP2D6 基因型的患者在经氟西汀治疗后,汉密顿抑郁量表(HAMD)评分均较治疗前明显降低32 。由于 CYP2D6 在药物代谢中的重要作用,以它作为药物相互作用的一个焦点,其基因多态性对氟西汀临床效应的影响有待进一步研究33, 34。氟西汀(fluoxetine) 为一选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂,其作用机制主要是选择性2地抑制突触前膜吸收突触间隙的 5_羟色胺,从而使 5_羟色胺在突触间隙处的浓度增加,达到抗抑郁、改善情感状态的效应。临床用于治疗各种抑郁性精神障碍。但该药治疗卒中后抑郁症,仅国外有小样本的文献1报道。为评价国产氟西汀对卒中后抑郁症的疗效和安全性,我们用该药治疗卒中后抑郁症 63 例并与阿米替林治疗卒中后抑郁症 64 例进行比较。内容一、发展情况氟西汀用于治疗精神分裂症患者时,除了对抑郁症状的疗效没什么疑议外,对分裂症状的疗效则不甚明确。在临床实践中,我们发现一些抗精神病药不能控制的分裂症状,加用氟西汀后明显改善。国产氟西汀治疗抑郁症的起效时间、总体疗效与阿米替林相当,起效时间在治疗后 1 wk 左右,治疗剂量为 20 mg/d,每日 1 次,服用方便。氟西汀所致药物副作用较少,特别是抗胆碱能及心血管系统副作用明显低于阿米替林。但由于本试验样本数偏小,2 组之间某些副作用的差异未达到显著性意义。国产氟西汀疗效好,副作用轻, 可推荐临床用于抗抑郁治疗。评价国产氟西汀治疗卒中后抑郁症的疗效和安全性。方法:127 例卒中后抑郁症病人随机分为氟西汀组 63 例( 男性 43例,女性 20 例,年龄 60s9 a),用氟西汀 2040 mg/d,po,阿米替林组 64 例(男性 45例,女性 19 例,年龄 618 a),用阿米替林 2550 mg,po, tid。疗程均为 6 wk。采用HAMD 及 CGI 评定临床疗效,TESS 评定不良反应。结果 :治疗 6 wk 后,HAMD总分显著下降,P 值均0.05)。氟西汀组不良反应少而轻微(P18 分。排除严重药物过敏史者,合并电抽搐或其他抗抑郁药治疗者,有严重躯体疾病患者。入组前未用单胺氧化酶抑制剂。共 55 例入组,完成 6 周氟西汀治疗者 49 例。其中男 30 例,女 19 例;年龄 1463 岁,平均33.013.6 岁;病程 16 月 ,平均 9.514.8 月。诊断抑郁症 17 例,双相抑郁 6 例,抑郁性神经症 20 例,分裂情感性精神病抑郁相 1 例,精神分裂症后抑郁 5 例。其中伴有躯体疾患者 4 例,分别为高血压 2 例,陈旧性心肌梗塞 1 例,颈椎病 1 例。单次发作 27 例,反复发作 22 例。治疗开始氟西汀日剂量 20mg, 2 周内酌情加至4050mg;病情稳定后调至 20mg,隔日一次。在治疗前或清洗期末 ,治疗第 4、6周末进行 HAMD 量表评定, HAMD 减分率75% 为痊愈,50% 为显进,25%为进步,25%为无效。在临床验证期间均不再合并其他抗抑郁药或电抽搐治疗。对国产氟西汀(奥麦伦) 的临床研究显示, 该药对抑郁状态的临床疗效肯定,与文献报道一致。多数文献报道氟西汀在治疗 24 周后见效,本研究按 HAMD 减分率评定的见效时间为 2 周,显效时间为 4 周。氟西汀所致常见副反应较少,程度较轻,不需特殊处理,多能被个体适应,与有关报道相似。氟西汀是选择性抑制 5 一HT 的再摄取而起作用。有充分证据表明，人的心房中存在 5 一 HT 受体。氟西汀可能增强 5 一 HT 的作用，因而阻碍了房室传导作用。另一种可能是普蔡洛尔和氟西汀之间的相互作用，削弱房室结的传导。有人认为亲脂性刀一受体拮4抗剂的代谢可能被氟西汀抑制。普蔡洛尔是亲脂性的，虽然还未见关于氟西汀影响血浆普蔡洛尔浓度的报道，但对正在服用卜受体拮抗剂和患有心脏传导系统疾病的患者，服用氟西汀应谨慎。氟西汀的抗抑郁作用机制还不太清楚。该药可抑制中枢神经系统内 5 一经色胺的再吸收并提高其可用度。有些研究者曾提出它还可能抑制大脑的某些区域内的多巴胺合成。氟西汀易于从消化道吸收，并在肝脏中代谢成夫甲氟西汀，其药理作用类似其原药一次给药后，氟苯氧丙胺的血药浓度于 6 一 12 小时内可达峰值。去甲氟西汀则在 1 一 3 天出现峰值。氟西汀的清除半衰期为 1 一 3 天，随着再次给药，其半衰期可增加到 2 一 7 天;去甲氟西汀的平均半衰期为 7 天。如要达到稳态浓度则需 3 一 4 周。肝脏疾病病人代谢氟西汀较慢，故应减少剂量。二、研究现状氟西汀与 TCA 的相互作用是通过两种渠道:通过抑制细胞色素 P450 IID6 的催化作用,影响 TCA 的代谢,使其血浓度增高;甲丙咪嗪 (每日剂量 50mg/kg)联用时皮层 受体的向下调节(抗抑郁作用的公认标志)出现得更快,范围更广,说明合用可调低 受体的敏感性。Nelson 等(1991)给 14 例病人联用去甲丙咪嗪和氟西汀,结果发现,联合用药者比单用去甲丙咪嗪起效快,作用强;系统测定血药水平发现,联合用药者虽用药剂量小,但去甲丙咪嗪血浆水平高。Seth 等(1992) 报道8 例顽固性抑郁症患者联用氟西汀和去甲替林治疗后获得成功。有研究显示,对25 例难治性抑郁症单用氟西汀治疗 4 周无效的病人,合用环类药后可获较好疗效。氟西汀能使 TCA 的血浆水平增加 210 倍,且停药后作用还能持续几个星期,在氟西汀换成 TCA 或两者合用时,有 TCA 中毒的危险。王家宝等报告 1 例合用氟西汀 20mg/d,阿米替林 150mg/d, 10 天后出现意识模糊,定向障碍,有大量幻听,躁动不安,大汗淋漓,四肢粗大震颤,面色发青,心率 150 次/分,白细胞升高,停用后好转,再用又发生。氟西汀竞争抑制细胞色素 P450,而苯妥英由 P450 2C9 代谢,因此可影响苯妥英的血药浓度。26 例病人在氟西汀开始治疗后,其苯妥英稳态血浓度可明显升高至中毒水平。故两者合用时宜减少苯妥英剂量。氟西汀可以通过竞争性抑制肝内代谢过程而与卡马西平产生协同交互作用,合用将导致血药浓度增加和药物副反应明显化。有资料报告,对维持治疗病人及健康自愿者给予氟西汀加卡马西平时,卡马西平血浓度增高,故联用时应进行密切临床观察。5结束语氟西汀在当今世界发展特别广泛，无论是国内外。而且在医药方面领域优先。参考文献1 刘治军,刘 宁 氟西汀和圣约翰草提取物对环孢素体外经 CYP3A4 代谢的影响M ,北京 100730; 2 北京大学药学院药事管理与临床药学系 ,北京 100083) 1003-3734(2009)02-0155-052 高小宁 喻东山 氟西汀对抗精神病药疗效的强化作用 南京大学医学体系出版，1994，276-6803李文迁 氟西汀与阿米替林治疗卒中后抑郁症的比较 中国新药与临床杂志 1998，267-2694 刘晓琰, 毛家亮,史蔚 氟西汀治疗伴发心血管症状的抑郁症的疗效观察 中国新药与临床杂志 1997,254-2895 李海生 抑