水痘-带状疱疹病毒感染治疗疗效分析

水痘-带状疱疹病毒感染治疗疗效分析沈蓓 段满林210002 南京军区南京总医院麻醉科水痘-带状疱疹病毒(Varicellazoster virus ，VZV)属于人类单纯疱疹病毒3（Human herpes virus3，HSV-3)，为双链 DNA病毒，是8种可感染人类的疱疹病毒之一，人类是VZV的唯一宿主，目前认为该病毒只有一个血清型。它是一种包膜病毒，具有高度的传染性，有嗜皮肤和神经的特性。其原发感染为水痘(初次感染 )，再度激活引起带状疱疹(二次感染) 。 据报道每年发病率从 2.2%到3.4 %每1000人不等 ， 。病毒的复活与年龄相关性和病毒特异性细胞免疫力减弱相关，主要发病人群是老年人，免疫功能低下患者。大部分HZ患者的皮肤损伤只分布在神经分布的局部。但是对于免疫功能极其低下的患者，皮肤损伤可以贯穿神经分布的全部，甚至内脏，导致肺炎、肝炎、脑膜炎、急性视网膜坏死等严重并发症。主要并发症包括眼部带状疱疹和带状疱疹后遗神经痛（PHN） 。病毒侵犯三叉神经眼支，可致角膜溃疡，重者致眼盲。带状疱疹后遗神经痛通常被定义为疹出后一个月相关皮区疼痛。 4，5 但有时持续3个月 6，7 。大量研究确定了4个独立预测因素：年龄较大，严重的急性疼痛，严重的皮疹，并在较短的时间出疹的病征 8。尽管在几个月后可以消失，它也可以发展成为一个持久的持续性疼痛综合征。近期一项双盲安慰剂对照试验表明，60岁以上的老年人接种疫苗免疫及带状疱疹减毒活疫苗可显著降低HZ和PHN的发病率 7。短期疗效抗病毒药物 对安慰剂双盲随机对照的抗病毒治疗数据进行总结分析 9。分析表明(包含 692 例患者的四项研究 912)，无环鸟苷（800 毫克一天 5 次，使用 7-10 天）使用 1 个月后对急性疼痛的影响没有统计学意义。疼痛减轻是在最初几天。双盲-安慰剂对照，随机对照表明：泛昔洛韦一次性注入 750mg 或者一天 500mg，与泛昔洛韦 250mg 一天三次等效，也等效于无环鸟苷 800mg 一天五次，可明显愈合皮损和减轻急性疼痛。另一项伐昔洛韦和阿昔洛韦比较，没有减轻急性疼痛的证据。一项关于泛昔洛韦的双盲，安慰剂随机对照研究（500 或 750 毫克，每日 3 次治疗 1周）报道说，三组人群中急性疼痛消失的中位数的时间长度没有显着差异 13。只报告了给予泛昔洛韦最低剂量的亚组疼痛减轻有统计学显着性差异。疼痛消失中位时间长度为 20 天，相比安慰剂组为 30 天(危险比 1.9,95 CI 为 1.3 至 3.0 ）。一个双盲阿昔洛韦- 控制的随机对照试验表明，泛昔洛韦每天注射一次( 750 毫克) 或两次（ 500 毫克）在皮损愈合和减少急性疼痛上与泛昔洛韦（ 250 毫克）每日 3 次一样有效，也等同于无环鸟苷（ 800 毫克）一天 5 次。 14 一项小的双盲阿昔洛韦控制的随机对照试验表明，泛昔洛韦（ 250 毫克，每日 3 次）在皮损愈合和减少急性疼痛上与无环鸟苷（ 800 毫克，每日 5 次）一样有效 15。另一项比较泛昔洛韦与阿昔洛韦研究， 16 没有得出可以到减少急性疼痛的结论。 在大多数个案研究中，使用抗病毒药物和使用安慰剂相比，水泡，溃疡，和结壳消失时间较短，但也只短 1 到 2 天，没有多大的临床意义。抗病毒药物可能减轻急性期疼痛和加速皮损愈合。抗病毒药物和安慰剂副作用的发生率相同：头疼率 11%-23%和恶心率12%-16%13，17， 18。皮质类固醇 没有彻底的数据分析研究皮质类固醇影响。一个大型的随机对照试验比2较阿昔洛韦和泼尼松复合使用与单纯使用阿昔洛韦效果。 19 阿昔洛韦和泼尼松(40mg/天，使用 3 周，逐渐减量)，在最初两周减少疼痛的效果有统计学上显著意义。（平均疼痛评分，在 0 到 5 水平，使用 7 天，泼尼松组减少 1.4 而非泼尼松组只有 1.0；在使用 14 天后，分别是 1.8 和 1.5）加用泼尼松对减轻急性疼痛有效，对皮损无效。在两周后没有进一步的统计学上显着性差异。此外，泼尼松组治疗的第 7 天和第 14 天有高比例的皮损治愈率(P =0. 02)，但是两组完全康复时间没有显著性差异。另一项随机对照试验对无环鸟苷- 泼尼松，阿昔洛韦-安慰剂，泼尼松-安慰剂，安慰剂-安慰剂进行比较。 17 接受泼尼松治疗的患者(60毫克/天 3 周后，逐渐减量)，无论是否合用无环鸟苷，治疗一月后与没有接受泼尼松的患者相比有(95 CI 1.4 到 3.5)有更多的减轻疼痛的机会。但没有观察到皮损更快速愈合。因此，皮质类固醇只能缓解急性疼痛。所有的研究都报道了泼尼松的副作用，大多数是消化不良(泼尼松组为 5%而阿昔洛韦组是1%）,恶心（各自发生率是 2%和 1%），头疼（各自的发生率为 1%和 0%）以及水肿（各自的发生率为 3%和 0%） 19。但理论上害怕造成 HZ 的局部播撒。其他治疗方法 一项开放随机对照试验评估单次硬膜外注射糖皮质激素（甲基强的松80）和局部麻醉药（ 布比卡因 10）治疗 HZ 急性期的 HZ 相关性疼痛的有效性 20。一个月后随机，HZ 相关性疼痛在治疗组是 48，而对照组为 58 （相对危险度 0.83 ， 95 可信区间为 0.71 至 0.97 ）。此外，干预措施降低疼痛的强度（视觉模拟表中位数上 25 - 75 百分位数 0 至 23 中的干预组与 6 0 至 32 对照组 P =. 02 ）。硬膜外注射效果没有持续 1 个月。因此，硬膜外注射只用于治疗那些对常规镇痛治疗没有反应的 HZ 重症急性疼痛患者。没有看到患者有硬膜外相关严重不良事件。预防带状疱疹后遗神经痛的效果抗病毒药物 没有确切的证据表明阿昔洛韦可影响 PHN 的发病率和持续时间，三组关于阿昔洛韦的安慰剂-控制，随机对照研究（ 800mg ,fid，使用 7 天 12 和使用 10 天 10，21 ）表明，治疗组在短时间（1-3 个月）内有疼痛减轻，但与长时间治疗（超过 3 个月）相比没有显著差异。另一项研究比较伐昔洛韦和阿昔洛韦。 18 三组各使用：伐昔洛韦 1000，tid，使用 7 天，伐昔洛韦 1000，tid，使用 14 天和阿昔洛韦 800，fid，使用 7 天。疼痛消失的中位时间在伐昔洛韦治疗 7 天和 14 天组分别为 38 和 44 天，在阿昔洛韦组是 51天。就 PHN 的发生情况而言，各组没有统计学上显著差异，尽管，阿昔洛韦治疗组 PNH的持续时间长于其他组。伐昔洛韦组对 PNH 发生率也没有明确的效果。然而，一个著名的安慰剂随机对照调查表明，那些发展成为 PHN 的患者疼痛持续显著短于安慰组(伐昔洛韦组是 63 天而安慰剂组是 119 天) 13。六个月以后，伐昔洛韦治疗组疼痛发生率是 15而安慰剂组是 23。其他治疗方法 没有证据表明类固醇激素能够减轻 PNH 的发生率和持续时间17，19，22 。一项小型安慰对照随机试验显示：在 HZ 急性期使用阿米替林( 睡前 25，使用90 天)治疗可减轻 PNH50%的发生率。然而，缺少更进一步的证据。没有确定皮肤用药（如局部使用局麻药）和经皮用药（如，交感阻滞和硬膜外阻滞）等干预措施可以预防PHN。 23，24眼部带状疱疹治疗效果口服抗病毒药物 眼科 HZ 是一种潜在的严重疾患，可以导致严重和持久的疼痛，尤其在老年患者中。此外，倘若没有抗病毒治疗，约半数患者将发展为各种眼科疾病。例如，在几乎所有 HZ 患者眼部都存在结膜炎。受累及的眼睛会有更为严重的疾病，包括角膜炎，葡萄膜炎，视神经炎等。如果这些疾病没有及时诊断和充分治疗，患者的视力可能会受到永久的影响。早期（出疹后的 72 小时内）使用阿昔洛韦 （ 800 毫克每天 5 次，使用 7 天）可将 HZ 眼科疾病的发生率从 50 降至 20 和 30 （例如，的病人，在无环鸟苷组3角膜基质炎的发生率是 25 ，而对照组是 56 ，p = 0.008 ） 25 万乃洛韦（ 1000，每日 3 次）和泛昔洛韦（ 500，每日 3 次）与阿昔洛韦相比，似乎在减少 HZ 相关疼痛上是一样有效， 26，27 但尚未见其在减少 HZ 相关眼病疗效上的研究。然而在临床实践中，这些第二代抗病毒药物比无环鸟苷更有效，因为病人更容易遵守治疗方案。没有证实在皮疹出现后 72 小时用抗病毒药物是否有效。不过，眼部 HZ 老年患者使用这些处方药可超过这个时间跨度，因为他们的免疫应答通常延迟。因此，病毒脱落，可持续较长时间 28。由于病程是不可预测的，建议所有眼部 HZ 患者，不论年龄或症状的严重，在有第一次感染的迹象时，都要口服抗病毒药物。 29抗病毒眼膏 尽管没有确定无环鸟苷眼膏的额外治疗效果，严重眼部感染病例可考虑局部使用无环鸟苷，因为存在眼前半段药物高浓缩物。单一的抗病毒眼膏治疗是不够的，必须加服口服药治疗。 30其它治疗的干预措施 麻醉为基础的干预，如星状神经节阻滞， 31 可能会产生短期的疼痛缓解，但没有定期的基础。此外，没有证据显示它们能有效降低长期疼痛的风险。结论在大多数情况下，HZ 是自限性和使用足量止痛剂治疗。抗病毒药物可能对急性疼痛的严重性和皮损持续时间有影响。皮质类固醇，也舒缓一些急性疼痛。口服抗病毒药物可以减少眼 HZ 患者眼睛并发症的发生。 HZ 最常见的并发症特别是在老人，是 PHN。没有令人信服的证据表明，抗病毒的药物可减少这种并发症发生的风险。虽然一些研究结果表明，泛昔洛韦和万乃洛韦 可缩短 PNH 的持续时间。但尚未证明，皮质类固醇，阿米替林，皮肤用药和经皮干预可有效地预防影响 PNH 的发生。 参考文献1. Hope-Simpson RE. Postherpetic neuralgia. J R Coll Gen Pract 1975;25(157):571-5. 2. Donahue JG, Choo PW, Manson JE, Platt R. The incidence of herpes zoster. Arch Intern Med 1995;155(15):1605-9. 3. Galil K, Choo PW, Donahue JG, Platt R. The sequelae of herpes zoster. Arch Intern Med 1997;157(11):1209-13. 4. Kost RG, Straus SE. Postherpetic neuralgiapathogenesis, treatment, and prevention. N Engl J Med 1996;335(1):32-42. 5. Wood MJ, Balfour H, Beutner K, Bruxelle J, Fiddian P, Johnson R, et al. How should zoster trials be conducted? J Antimicrob Chemother 1995;36(6):1089-101. 6. Coplan PM, Schmader K, Nikas A, Chan IS, Choo P, Levin MJ, et al. Development of a measure of the burden of pain due to herpes zoster and postherpetic neuralgia for prevention trials: adaptation of the brief pain inventory. J Pain 2004;5(6):344-56. 7. Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader K, Straus SE, Gelb LD, et al. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med 2005;352(22):2271-84. 8. Opstelten W, Zuithoff NPA, van Essen GA, van Loon AM, van Wijck AJ, Kalkman CJ, et al. Predicting postherpetic neuralgia in elderly primary care patients with herpes zoster: prospective prognostic study. Pain 2007;132(Suppl 1):S52-9. 9. Lancaster T, Silagy C, Gray S. Primary care management of acute herpes zoster: systematic review of evidence from randomized controlled trials. Br J Gen Pract 1995;45(390):39-45. 10. Huff JC, Bean B, Balfour HH Jr, Laskin OL, Connor JD, Corey L, et al. Therapy of herpes 4zoster with oral acyclovir. Am J Med 1988;85(2A):84-9. 11. Wood MJ, Ogan PH, McKendrick MW, Care CD, McGill JI, Webb EM. Efficacy of oral acyclovir treatment of acute herpes zoster. Am J Med 1988;85(2A):79-83. 12. Morton P, Thomson AN. Oral acyclovir in the treatment of herpes zoster in general practice. N Z Med J 1989;102(863):93-5. 13. Tyring S, Barbarash RA, Nahlik JE, Cunningham A, Marley J, Heng M, et al. Famciclovir for the treatment of acute herpes zoster: effects on acute disease and postherpetic neuralgia. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Collaborative Famciclovir Herpes Zoster Study Group. Ann Intern Med 1995;123(2):89-96 14. Shafran SD, Tyring SK, Ashton R, Decroix J, Forszpaniak C, Wade A, et al. Once, twice, or three times daily famciclovir compared with aciclovir for the oral treatment of herpes zoster in immunocompetent adults: a randomized, multicenter, double-blind clinical trial. J Clin Virol 2004;29(4):248-53. 15. Shen MC, Lin HH, Lee SS, Chen YS, Chiang PC, Liu YC. Double-blind, randomized, acyclovir-controlled, parallel-group trial comparing the safety and efficacy of famciclovir and acyclovir in patients with uncomplicated herpes zoster. J Microbiol Immunol Infect 2004;37(2):75-81.16. Beutner KR, Friedman DJ, Forszpaniak C, Andersen PL, Wood MJ. Valaciclovir compared with acyclovir for improved therapy for herpes zoster in immunocompetent adults. Antimicrob Agents Chemother 1995;39(7):1546-53. 17. Whitley RJ, Weiss H, Gnann JW Jr, Tyring S, Mertz GJ, Pappas PG, et al. Acyclovir with and without prednisone for the treatment of herpes zoster. A randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1996;125(5):376-83. 18. Beutner KR, Friedman DJ, Forszpaniak C, Andersen PL, Wood MJ. Valaciclovir compared with acyclovir for improved therapy for herpes zoster in immunocompetent adults. Antimicrob Agents Chemother 1995;39(7):1546-53. 19. Wood MJ, Johnson RW, McKendrick MW, Taylor J, Mandal BK, Crooks J. A randomized trial of acyclovir for 7 days or 21 days with and with-out prednisolone for treatment of acute herpes zoster. N Engl J Med1994;330(13):896-900.20. Van Wijck AJ, Opstelten W, Moons KG, van Essen GA, Stolker RJ, Kalkman CJ, et al. The PINE study of epidural steroids and local anaesthetics to prevent postherpetic neuralgia: a randomised controlled trial. Lancet 2006;367(9506):219-24. 21. Harding SP, Porter SM. Oral acyclovir in herpes zoster ophthalmicus. Curr Eye Res 1991;10(Suppl):177-82. 22. Alper BS, Lewis PR. Does treatment of acute herpes zoster prevent or shorten postherpetic neuralgia? J Fam Pract 2000;49(3):255-64. 23. Van Wijck AJ, Opstelten W, Moons KG, van Essen GA, Stolker RJ, Kalkman CJ, et al. The PINE study of epidural steroids and local anaesthetics to prevent postherpetic neuralgia: a randomised controlled trial. Lancet 2006;367(9506):219-24 24. Opstelten W, van Wijck AJ, Stolker RJ. Interventions to prevent postherpetic neuralgia: cutaneous and percutaneous techniques. Pain 2004;107(3):202-6 25. Cobo LM, Foulks GN, Liesegang T, Lass J, Sutphin JE, Wilhelmus K, et al. Oral acyclovir in the treatment of acute herpes zoster ophthalmicus. Ophthalmology 1986;93(6):763-70. 26. Colin J, Prisant O, Cochener B, Lescale O, Rolland B, Hoang-Xuan 5T. Comparison of the efficacy and safety of valaciclovir and acyclo-vir for the treatment of herpes zoster ophthalmicus. Ophthalmolo