注射用培美曲塞二钠

注射用培美曲塞二钠规格： 0.2g剂型： 注射剂药品类型： 化学药品英文名称： Pemetrexed Disodium for Injection【药品名称】通用名称：注射用培美曲塞二钠 英文名称：Pemetrexed Disodium for Injection汉语拼音：Zhshyng Pimiqsirn【规 格】0.5g【批准文号】国药准字 H20080249【成份】 本品化学名称为：N-4-2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯 2,3-d嘧啶-5-基)乙基苯甲酰-L-谷氨酸二钠二倍半水合物。分子式：C20H19N5Na2O6。2.5H2O 分子量：516.41 辅料名称：甘露醇。【性状】本品为类白色或淡黄色疏松块状物或粉末。【适应症】适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。【规格】0.2g（按 C20H21N5O6计）。【用法用量】培美曲塞应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。培美曲塞只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照“静脉滴注溶液配制”的说明进行。恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每 21天 500mg/m2，滴注 10分钟，顺铂的推荐剂量为 75mg/m2滴注超过 2小时，应在培美曲塞给药结束 30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗要有水化方案。具体可参见顺铂说明书。预服药物：皮质类固醇未预服皮质类固醇药物的患者，应用培美曲塞皮疹发生率较高。预服地塞米松（或相似药物）可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松 4mg，口服，每日 2次，培美曲塞给药前 1天、给药当天和给药后 1天连服 3天。维生素补充为了减少毒性反应，培美曲塞治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间：第一次给予培美曲塞治疗开始前 7天至少服用 5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后 1次培美曲塞给药后 21天可停服。患者还需在第一次培美曲塞给药前 7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每 3个周期肌注一次，以后的维生素 B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行。叶酸给药剂量：3501000g，常用剂量 400g；维生素B12剂量 1000g。（参见【注意事项】项下的“警告”部分）。实验室检查监测和推荐的剂量调整方法：监测所有准备接受培美曲塞治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第 8天和第 15天需检查上述项目。患者必须在中性粒细胞1500/mm3，血小板100，000cells/mm3、肌酐清除率45ml/min 时，才能开始培美曲塞治疗。每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查。推荐剂量调整方法根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果 21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。等待患者恢复后，按照表 1、表 2、表 3的要求进行治疗。表 1：出现血液学毒性时培美曲塞（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整中性粒细胞最低值5%和5%和1.5 倍正常上限的患者不纳入培美曲塞临床研究；无肝转移的患者，如果转氨酶3.0 倍正常上限，不纳入培美曲塞临床研究；有肝转移的患者，如果转氨酶在 3.0和 5.0倍正常上限之间，纳入培美曲塞临床研究。肝功能不全患者的剂量调整见表 2。（参见【药代动力学】项下的“特殊人群”部分）肾功能不全的患者培美曲塞主要通过肾脏排泄。与肾功能正常患者相比，肾功能不全患者的总体清除率下降，AUC 增加。有中度肾功能不全患者，顺铂与培美曲塞联合用药的安全性尚未确定（参见【药代动力学】项下的“特殊人群”部分）。药物与实验室检查的相互作用尚未确定。尚没有研究证明使用培美曲塞是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明培美曲塞可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：妊娠妇女接受培美曲塞治疗可能对胎儿有害。妊娠 6天15 天的小鼠，静脉予以 0.2mg/kg（0.6mg/m2）或 5mg/kg（15mg/m2）培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。给予小鼠 0.2mg/kg剂量（大约为人类推荐剂量的 1/833）培美曲塞即可引起胎儿畸形（距骨和头颅骨的不完全骨化），5mg/kg 时可导致腭裂（相当于人类推荐剂量的 1/33）。胚胎毒性主要表现于胚胎死亡率增加，同时胚胎发育迟缓。没有有关妊娠妇女接受培美曲塞治疗的研究，因为建议患者避孕。如果在妊娠期间使用了培美曲塞或患者在使用培美曲塞期间怀孕，应告知可能对胎儿的潜在危险。哺乳：培美曲塞或其代谢产物是否能从乳汁中分泌尚未确定。但是培美曲塞可能对吃奶的婴儿有潜在严重危害，接受培美曲塞治疗的母亲应停止哺乳。【儿童用药】儿童用药的安全性和有效性尚未确定。【老年用药】按照所有患者的剂量调整方法进行，无需特殊方案（参见【药代动力学】项下的“特殊人群”部分）【药物相互作用】化疗药物-顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。维生素同时给予口服叶酸和肌注维生素 B12不改变培美曲塞的药代动力学。细胞色素 P450酶对药物代谢体外肝微粒体蛋白中研究结果显示，培美曲塞未导致通过 CYP3A酶，CYP2D6 酶，CYP2C9 酶和 CYP1A2酶代谢的药物清除率降低。没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素 P450同工酶的影响。因为，如果按照推荐的给药日程（每 21天 1次），培美曲塞对任何酶均无明显诱导作用。阿司匹林给予低到中等剂量（每 6小时 325mg）的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学。高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。布洛芬肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为 400 mg ，4 次/日时，可使培美曲塞的清除率降低 20%(AUC增加约 20%)。更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。培美曲塞主要通过肾小球滤过和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。同时给予对肾脏有危害的药物会延迟培美曲塞的清除，同时给予增加肾小管负担的其他药物（如丙磺舒）也可能延迟培美曲塞的清除。 对于肾脏功能正常（肌酐清除率80ml/min）的患者，培美曲塞可以和布洛芬同时用药（400mg，4 次/日），但是对于有轻到中度肾功能不全（肌酐清除率在 45到 79ml/min之间）的患者，培美曲塞与布洛芬同时使用要小心。有轻到中度肾功能不全的患者，在应用培美曲塞治疗前 2天、用药当天和用药后 2天，不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。长半衰期的非甾体类抗炎药与培美曲塞潜在相互作用，目前还不确定。但在应用培美曲塞治疗前 5天、用药当天和用药后 2天，也要中断非甾体类抗炎药的治疗。如果一定要应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道的毒性。 【药物过量】仅有几例培美曲塞药物过量的报告。报告的主要不良反应为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、粘膜炎和皮疹。可预料到的药物过量并发症主要有骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。另外，也可能出现伴随或不伴随发热的感染、腹泻和粘膜炎。一旦发生药物过量，应立即在医生指导下采取合适医疗措施。临床研究中，如果出现 3天以上 4度白细胞减少或 3天以上 4度中性粒细胞减少，可以使用甲酰四氢叶酸，如果出现 4度血小板减少或 3度血小板减少相关的出血或 3/4度粘膜炎，应立即使用甲酰四氢叶酸。甲酰四氢叶酸的推荐使用剂量和方法是：静脉给药，第 1次剂量 100mg/m2，以后 50mg/m2，每 6小时 1次，连用 8天。通过透析解除培美曲塞过量的作用尚未确定。【药理毒理】1.药理培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系（MSTO-211H，NCI-H2052）的生长。间皮瘤细胞系 MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。人群药效学分析采用的指标是绝对中性粒细胞计数，此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和维生素 B12的补充治疗。通过观察粒细胞最低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与培美曲塞全身给药剂量呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其绝对粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和维生素 B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期治疗，未见对中性粒细胞的累积毒性。培美曲塞全身给药后（AUC38.3316.8ghr/ml），中性粒细胞下降至最低点的时间约为 89.6 天，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为 4.27.5 天。2.毒理遗传毒性：小鼠骨髓体内微核测定显示培美曲塞是断裂剂，但体外的多个实验研究（Ames 测定，CHO 细胞测定）均未显示致突变作用。生殖毒性：培美曲塞按照 0.1 mg/kg/日或更大剂量（相当于人类推荐用量的1/1666）给予雄性小鼠，可导致生育力下降、精液过少和睾丸萎缩。致癌作用：未进行培美曲塞致癌作用的研究。【药代动力学】尚无中国人使用培美曲塞的药代动力学数据。国外文献资料显示：培美曲塞药代动力学评价在 426例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为 0.2838mg/m2， 10 分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的 24小时内，70%90%的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为 91.8ml/min(肌酐清除率是90ml/min)，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为 3.5小时。随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC和最高血浆浓度（Cmax）会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数。培美曲塞呈现稳态分布容积为 16.1L。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为 81%，且不受肾功能影响。特殊人群培美曲塞特殊人群中的药代动力学研究为在总计 400例患者中的单组研究。老年人对于年龄为 2680 岁的人群，培美曲塞药代动力学无明显变化。儿童临床研究中未纳入儿童患者。性别男性患者与女性患者相比，培美曲塞药代动力学无差别。种族高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的药代动力学相似。曾有试验对日本患者的药代动力学进行研究，虽然没有日本患者和西方患者之间药代动力学参数规范的统计学对照报告，但仍可说明两者的绝对剂量参数值是基本相似的，而且没有显著的临床差异。肝脏功能不全谷草转氨酶（AST、SGOT）、谷丙转氨酶（ALT、SGPT）和总胆红素升高，不影响培美曲塞的药代动力学。但是，未进行肝损害