消化性溃疡药物的临床应用和研发进展

消化性溃疡药物的临床应用和研发进展唐建华江苏奥赛康药业股份有限公司消化性溃疡作为一种常见的多发病，是主要发生在胃及十二指肠的慢性溃疡。发病初期的症状与功能性消化不良相似，之后严重者出现腹痛、黑便和呕皿等。其具体的发病机理还在研究讨论中。消化性溃疡作为一种常见的多发病，是主要发生在胃及十二指肠的慢性溃疡。发病初期的症状与功能性消化不良相似，之后严重者出现腹痛、黑便和呕皿等。其具体的发病机理还在研究讨论中，目前 人为它与导致溃疡的攻击因子和黏膜的防御因子失去平衡有关。攻击因子包括胃酸、胃蛋白酶、反流的胆汁等；防御因子包括黏膜屏障、黏膜修复功能等。造成消化道溃疡的因素主要有工作紧张、疲劳、饮食没有规律、服用过多刺激肠胃道的药物、不良生活习惯和负性心理状态等。流行病学调查表明，人口中约有 10在其一生中患过化性溃疡。消化性溃疡发病率在不同时期、不同国家存在差异，同一国家的不同地区也有差别。其原因尚未完全明了，可能与种族、遗传、地理环境气候以及饮食习惯等因素有关，通常发病率占人口的 1020 。据统计，我国发病率约为 10，其中经济发达地区大城市的患病人数明显多于农村。目前，随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐渐上升。而另一方面，由于生活压力、工作原因而产生的食无定时、食无规律等引起消化性溃疡发病率也在不断增长，因此有必要了解消化性溃疡药品的临床应用现状和研发进展情况。1 目前治疗消化性溃疡药品目前临床应用的治疗消化性溃疡药品有质子泵抑制剂、H2 受体拮抗剂、黏膜保护剂和抗酸剂四大类。11 质子泵抑制剂质子泵抑制剂的主要机理是阻断胃壁细胞内质子泵驱动细胞内氢离子与小管内钾离子交换，从而阻止胃酸分泌的通道。其特点为作用快、持续时间长、抑酸效果好。奥美拉唑是该类药物的第一代产品，能抑制胃酸分泌，在胃内一定程度上抑制幽门螺旋杆菌增长，增强胃、十二指肠黏膜保护屏障。该产品于 1987 年在瑞典上市，目前在我国广泛应用。兰索拉唑为第二代质子泵抑制剂，于 1995 年在日本上市。该品种在抑酸、细胞保护和促进溃疡愈合方而的效果优于奥美拉唑。泮托拉唑和雷贝拉唑为第三代质子泵抑制剂。前者于 1997 年在南非上市，该产品在弱酸条件下比奥美拉唑和兰索拉唑稳定，与细胞色素 P450 的抑制作用相比不影响其他药物在肝内的代谢。后者于 1999 年在美国上市，可通过与氢离子钾离子酶部分可逆地结合，起到抑制胃酸分泌的作用。该品是目前唯一一种可逆性 PPI。临床使用证明抑制氢离子钾离子酶和胃酸分泌方面比奥美拉唑效果明显，起效快速，而且对于治疗消化性溃疡引起的疼痛和抑制幽门螺旋杆菌方面都优于奥美拉唑，在体外，其抗分泌活性比奥美拉唑强 21O 倍。艾美拉唑于 2000 年在瑞典上市，是奥美拉唑的 s 一异构体，系壁细胞质子泵的特异性抑制剂。是目前唯一一个异构体质子泵抑制剂。该药进人体内后起效迅速，可使胃内 pH 很快达到 4 以上，抑酸疗效持续时间更久且用药量更小。更适合治疗胃食管反流。12 H2 受体拮抗剂组胺 H2 受体拮抗剂位于胃壁细胞底侧膜上，受体活化后通过胞内第二信使活化壁细胞氢离子钾离子酶，分泌胃酸，而本类药物则能通过阻断 H 受体拮抗剂，从而抑制胃酸分泌。在质子泵抑制剂上市前，本类药物是抗消化性溃疡的主要药物。西咪替丁是 1975 年上市的第一代 H 受体拮抗剂，由于副作用多且停药后复发几率较高，现已退为二线产品。雷尼替丁为第二代 H，受体拮抗剂，其作用比西咪替丁强 58 倍，临床用于治疗胃食管反流炎、病理性胃酸过多症等，对胃及十二指肠溃疡症和肥大细胞增多症具有较好的效果。法莫替丁被认为是最有效的高度选择性 H 受体拮抗剂，是世界最畅销的药物之一。它的作用强度比西咪替丁大 30100 倍，比雷尼替丁大 610 倍，作用时间更长，持续药效时间达到12h。尼扎替丁是由美国礼来公司研究开发，其化学结构由雷尼替丁的侧链和法莫替丁母环拼合而成。药效强度比西咪替丁更强，而比法莫替丁弱。在溃疡愈合方面与雷尼替丁相似，在疼痛缓解方面则优于雷尼替丁。在不良反应方面，实验显示与雷尼替丁差不多。13 黏膜保护剂加强胃黏膜防御功能，能对溃疡的愈合起到积极作用。本类的代表药物有：前列腺素类药、替普瑞酮、硫酸铝等。前列腺素类药能与细胞膜上的特异性受体结合，阻断胃酸的分泌。代表药物有罗沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奥诺前列素等。前列腺素类药尤其适用于非甾体抗炎药所致的溃疡或应激性溃疡。替普瑞酮是直接增加黏液分泌和促进细胞再生的新型胃黏膜保护剂，促进胃黏液的分泌，维持黏液和流水层的正常结构和功能，促进黏膜上皮细胞的复制能力，从而减轻胃黏膜的受损，并可使已受损的胃黏膜甚至溃疡得以恢复。对胃黏膜起直接保护作用。临床中可用于治疗消化性溃疡、慢性胃炎、NSAID 诱发的胃黏膜损伤等。硫酸铝能与溃疡面上带正电荷的蛋白质结合，形成保护性屏障，吸附胆盐和胆汁酸，阻止胃酸、胃蛋白酶的侵蚀。同时硫酸铝能增加胃肠道黏液和碳酸氢盐的分泌，抑制酸的弥散，降低胃液中胃蛋白酶浓度并抑制其活性。另外，在根除幽门螺旋杆菌治疗时，硫酸铝能延迟胃肠道对抗生素的清除并抑制抗生素的吸收及降解，使得抗生素浓度增加，并与抗生素形成复合物直接聚集在幽门螺旋杆菌表面，从而增加幽门螺旋杆菌的根除率。铋剂是近年来备受重视的胃黏膜保护剂，常见药物有：胶体果胶铋、枸橼酸铋雷尼替丁等。铋剂毒副反应低，不影响肝、肾及神经系统，但服药期间可能出现大便呈黑褐色的情况。I4 抗酸剂抗酸剂多为碱性物质，主要作用机理是中和胃酸，减少缓解胃酸对胃的刺激。因为不是从根本上控制胃酸对胃的刺激，也不是从根本上控制胃酸分泌，所以它只是治标不治本的药物。由于抗酸剂通常还含有其他离子(如钠、镁、铝、钙等) ，所以长期服用或使用不当，会出现代谢性碱中毒、便秘、腹泻等不良反应。代表药物有铝碳酸镁、碳酸钙等。2 研发进展2I 目前制剂的新剂型211 H，受体拮抗剂雷尼替丁口服液：美国 FDA 于 2007 年 2 月批准 Actavis 公司通用名雷尼替丁口服液上市，作为首家申报的公司享有 180 天的市场独占期。该药为 GSK 公司的 Zantac 糖浆的仿制药，剂量为 15mgmL，用于治疗胃溃疡、胃食管反流。作为口服剂型，具有药物分散度大、吸收快、药效发挥迅速的特点。目前国内仅有两家企业获得雷尼替丁口服液的生产批文，剂型主要以注射剂和胶囊为主。法莫替丁 H 腔速崩片：日本山之内公司开发了 10 mg、20mg 的法莫替丁 H 腔速崩片。 H 腔速崩片不用吞咽和咀嚼，而是置舌上有水或无水让其崩解成颗粒后吞下，片剂完全崩解不超过 1min。临床试验证明，其治疗功效与普通片相同。212 质因泵抑制剂速释奥美拉唑制剂：速释奥美拉唑制剂包括含碳酸氢钠的 H 服悬浮液干粉剂，由 Santarus公司开发，商品名为 citrcl，Zegerid，已在美国上市。2005 年 4 月和 5 月 Santarus 公司又向 FDA 分别提出本品胶囊剂和咀嚼片剂的新药申请，用于治疗需快速起效和持续起效的患者包括儿童。Zegerid 是 FDA 批准的第一个可用于降低上消化道出血的药物，有含奥美拉唑 20 或 40 mg 两种包装规格 (均分别含 1 680mg 碳酸氢钠)。实验表明，同泮托拉唑相比，Zegerid 抑酸能力强，有明显长时间的抑酸作用，夜间的抑酸作用更强，反酸少。本品在预防上胃肠道出血方面的有效性像静脉给予西咪替丁一样有效。泮托拉唑缓释剂型：美国FDA 已正式批准 Teva 公司上市通用名泮托拉唑缓释片 (20 mg、40mg)，用于治疗胃食管反流疾病的腐蚀性食管炎。美国 FDA 于 2007 年 11 月批准 Protonix(泮托拉唑钠) 缓释口服混悬剂上市，规格为 40mg。该剂型的推出将给那些不能吞食药片的儿童提供一种方便有效的、用于治疗腐蚀性胃食管反流疾病的药物。兰索拉唑新剂型：日本武田制药现已在日本上市了规格为 30 mg 的兰索拉唑注射剂(TakepronIV)，作为现在已上市的口服剂型的补充剂型使用，可用于治疗胃溃疡出血症状、十二指肠溃疡、急性应急性溃疡、急性胃黏膜病变，对于那些不能服用口服药物的患者尤为适用。武田公司还开发了兰索拉唑速效口崩片。22目前已上市的联合用药品种由于质子泵抑制剂只能间接抑制幽门螺旋杆菌，而幽门螺旋杆菌又是消化性溃疡发病的主要病因，所以近年来一个新兴的研究方向是抑酸药联合其他药物(如抗生素、胸腺蛋白等)，希望能在治疗溃疡的同时对幽门螺旋杆菌起作用，并提高溃疡愈合率。221 抑酸药+抗生素抑酸药联合抗生素是现在临床研究最多的联合疗法，其中抑酸药以质子泵抑制剂为主。由于质子泵抑制剂本身已有多种药品，再加上抗生素种类繁多，抗菌性和耐药性都不尽相同，所以两种药物之间如何搭配才达到最好效果，需要大量的临床研究。另外有研究发现，三种药物联合使用比两种药物联合使用更能达到疗效。有研究推荐的三联疗法是抑酸药+两种抗生素(即克拉霉素、阿莫西林或硝基咪唑类的任何两种) 。此方案副作用小，耐受性好，幽门螺旋杆菌根除率达 90以上。222 抑酸药+茶色素有研究表明，消化性溃疡的发生与胃及十二指肠黏膜下小动脉痉挛以及毛细血管内微血栓形成有关，导致组织缺血缺氧，进而黏膜保护作用下降及丧失，反流，局部坏死，出现溃疡。因此，在抑酸的同时改善黏膜血供及微循环，增强黏膜保护作用，是治疗消化性溃疡的新措施。茶色素能改善微循环，其治疗消化性溃疡的机理是能改善胃及十二指肠黏膜血供和微循环，增强黏膜保护作用，促进溃疡愈合。若与抑酸药合用，则对治疗一些难治性溃疡及缩短疗程有益。223 抑酸药+胸腺蛋白胸腺蛋白是近年来研制出来的新型促溃疡愈合药，它能直接促进胃肠黏膜上皮细胞、成纤维细胞的再修复，增加胃黏膜细胞 H KATP 酶的活力，提高胃黏膜对幽门螺旋杆菌的抵抗。在常规用药(奥美拉唑、麦滋林 )4wk，对溃疡仍未愈合或溃疡复发的病人口服胸腺蛋白治疗中发现，其愈合率可达 74。这说明质子泵抑制剂联合口服胸腺蛋白，能促进溃疡愈合。23 尚未在国内上市的质子泵抑制剂依索拉唑：2000 年面市的依索拉唑(esomeprazole)作用较奥美拉唑强 60，对胃酸的持续控制和维持胃内酸度大于 4 的时间更长，是迄今控制胃酸的最强的质子泵抑制剂。莱米诺拉唑：2000 年在 13 本上市的莱米诺拉唑(1eminoprazole)，是一种既抗胃酸又兼具保护胃黏膜的新药，动物试验显示，它可提高胃凝胶层黏蛋白的生物合成，并刺激胃黏膜的前列腺素的生物合成，抑制胃黏膜血管通透性的增加，并促进胃液的分泌。雷米拉唑：雷米拉唑(1eminoprazole)是 13 本化学制药公司开发的新品种，本品的许可证已转让给杏林公司并已在 13 本开发上市，商品名：Leminon。该品种既可抑制组胺、卡巴胆碱及胃泌素和 dbcAMP 诱发的泌酸作用，又可增强胃黏膜液分泌和前列腺素的生物合成及蛋白的合成，对细胞和食管黏膜有保护作用。此外，该品种还能抗幽门螺旋杆菌活性，MIC 为12550pgmL。泰妥拉唑：泰妥拉唑(tenatoprazolc，代号：Tu 一 199)是 13 本东京田边公司研究的新品种，并与北陆公司共同开发，商品名：Protop。三菱一东京制药有限公司也巳提出上市申请，商品名：Ulsacare，用于治疗十二指肠溃疡。法国 Negma 公司从三菱公司获得许可，2004 年在 13 本上市。本品也是一个可逆性 PPI，其抗泌酸作用和抗溃疡作用均优于奥美拉唑和兰索拉唑，同埃索拉唑相比，泰妥拉唑半衰期长，血药浓度高，抑酸作用时间更长，夜间的抑酸作用明显强，较短时间的夜间酸反跳。安全性更高，毒性更小。副作用发生率与奥美拉唑无显著性差异。依拉普拉唑(ilaprazole)：TAP 制药公司是一家由美国主要制药商 Abbott 公司和 13 本的武田制药公司合资的企业，该公司与韩国 llyang制药公司签署了一项协议，开发和营销一种治疗胃溃疡的药物依拉普拉唑，该药 2006 年在加拿大进行的期临床研究表明，本品的有效性为奥美拉唑的 4 倍。目前可能已在韩国上市。24 新机理制剂 钾离子竞争型酸抑制剂钾离子竞争型酸抑制剂是一类抑制 K 进入壁细胞交换 H 的新药。正在研发的新药包括 Revaprazan、Soraprazan 等，其共同特点是能与钾离子竞争性结合质子泵上的钾离子结合位点，从而阻断胃酸分泌。钾离子竞争性抑制剂的最主要和重要的优势是：1)起效迅速，一般在 1h 左右即能达到血药浓度峰值。这是其较为突出的特点，而且在满足治疗需求和控制患者胃肠道出血方面，也具有重要的临床意义。2)药效与口服剂量呈线性关系，意味着可通过调节药物剂量以提供最佳的胃酸控制水