血管紧张素转化酶抑制剂

血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂一发展历史ACEI 是 20 世纪 80 年代发展起来的一类新型抗高血压和抗充血性心力衰竭药，并在抗高血压药作用途径方面取得了突破，WHO 于 1993 年建议将其作为治疗轻度高血压的首选药物。1970 年，巴西科学家从涉毒中分离出多种可抑制血管紧张素转换酶（ACE）的物质，同年研制出首个 ACEI 并命名为卡托普利，于 1981 年在美国上市；1976 年，日本药物学家从酞嗓系列诱导体中筛选出第 2 代 ACEI 药物依那普利，并于 1984 年在德国上市。之后 ACEI 的研究发展迅速，上市新药近百种，用于临床达 20 种。2作用机制与结构特点1、肾素-血管紧张素（RAS ）是人体调节血压的重要激素系统。当血压降低时，肾脏分泌肾素，血管紧张素原在肾素催化作用下水解产生血管紧张素 I（AngI），AngI 经 ACE 作用而形成血管紧张素（Ang ）。Ang 具有很强的收缩血管活性，使血压升高；Ang 也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮（ALD），ALD 能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，增加体液容量，升高血压。2、ACEI 通过与 ACE 活性部分的锌匹配体结合而发挥作用，根据其结合基团可分为三类以巯基结合，如卡托普利；以膦酸基结合，如福辛普利；以羧基结合，如依那普利。ACEI 能竞争性阻断 Ang转化为 Ang ，从而降低循环和局部 Ang的水平。ACEI 可增加缓激肽水平，同时可增加一氧化氮（NO）和有血管活性的前列腺素（前列环素和前列腺素 E2）的释放。ACEI 还能阻断 Ang17 的降解，使其水平增加，通过加强刺激 Ang17 受体来进一步起到扩张血管及抗增生的作用。3、药理作用及临床用途降低血压1、抑制 RAS：ACEI 对血浆中的 RAS 有直接抑制作用，通过抑制血管紧张素转化酶（ACE）的活性，使血浆中的 Ang浓度降低，对抗 Ang 的缩血管作用。在人体的肾脏、脑、心脏扥局部组织中也存在血管紧张素受体，局部组织的 RAS 对血管紧张度的调控起重要作用，ACEI 对组织中的 ACE 也有抑制作用，是血压平稳下降的重要环节。2、降低交感神经兴奋性：Ang 可促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素（NE），ACEI 通过降低 Ang水平，使交感神经兴奋性下降，减少 NE 的合成和释放，使血管舒张，血压下降。抑制缓激肽的降解：ACE 是一种激肽酶，可降解缓激肽，缓激肽具有较强的扩血管作用。ACEI 抑制 ACE 活性，使缓激肽降解减少，从而保留其扩长血管作用。3、减少 ALD 分泌：ACEI 通过减少 Ang对靶器官的作用，使第 3 页3ALD 释放减少，减轻水钠潴留，有利于降低血压，减轻心脏负荷。因为 ACEI 在扩张血管、减少外周阻力、调节体液平衡方面的明显效果，使其成为临床一线抗高血压药物。ACEI 可用于轻、中度和严重高血压，其作用与年龄和性别无关，单药治疗对 60%70%的高血压患者都有效，在血压下降的同时不引起反射性心率加快，不出现水钠潴留。ACEI 与利尿剂合用可增加ACEI 的作用，与钙离子拮抗剂合用可增加各自的作用，与 受体阻断剂合用作用增加较少。改善心脏功能1、心肌重构包括心室壁变薄、心脏扩张和心肌肥厚，高血压是引起心肌肥厚（LVH）的重要原因。LVH 可导致心室舒张功能减退，并逐步出现收缩功能障碍、心肌泵血减少及心力衰竭。Ang能刺激心肌细胞增生，参与心肌肥厚的发病过程。2、ACEI 能抑制肾素和 Ang的活性，阻止缓激肽降解，扩张血管，降低心室壁的张力和膨胀程度，减少对心肌细胞壁肥厚因子的刺激，从而抑制和逆转心肌肥厚。对培哚普利的研究证实，其具有 24h 的良好降压作用，并能显著阻止和逆转 LVH。3、ACEI 能扩张冠状动脉，减轻心脏前后负荷，降低心肌耗氧，对抗心脏 RAS 的缩血管和水钠潴留作用，中断心力衰竭时的心脏恶性循环。ACEI 对轻、中、重度心力衰竭均有效，可显著降低心力衰竭患者的死亡率，是公认的治疗和预防慢性心力衰竭的首选药物。4、ACEI 可通过抑制 RAS、清除氧自由基、改善血流动力来增加冠脉血流量，改善心肌缺血，保护心脏收缩功能，减少心肌缺血-再灌注损伤。对苯那普利的研究发现，其可逆转左心室肥厚，促进缺血-再灌注心肌肌质网 Ca2+-ATP 酶活性恢复，减少氧自由基损害，减轻缺血-再灌注心功能损伤。抗动脉粥样硬化Ang能诱导原癌基因及生长因子的基因表达，导致血管细胞的生长和增殖，并有助于内皮细胞释放嗜酸性化学物质，使嗜酸性细胞粘附和聚集，最终诱发粥样斑块形成。另外，细胞内钙超载也可导致动脉粥样硬化。ACEI 通过抑制 Ang生成、降低细胞内钙超载而发挥抗动脉硬化作用。氧自由基（ORF）是血管内皮损伤和低密度脂蛋白氧化的重要因素，ACEI 抑制儿茶酚胺氧化产生的自由基而发挥其清除自由基的作用。氧自由基的清除可保护损伤的心肌，同时还可起到内皮源舒张因子的作用，使其调节动脉粥样硬化，避免血栓形成。保护肾脏作用RAS 使肾血流量和肾小球滤过性下降，远曲小管钠转运增加，导致水、钠排泄减少，是多种肾病发生及发展的重要因素。ACEI 在药理上阻断 RAS，抑制肾内 Ang生成，扩张肾动脉，同时增加肾血流量，增加肾小球滤过率，有利于尿钠的排泄，减缓慢性肾脏疾病和肾脏损伤的发展。同时，ACEI 可降低肾小球毛细血管压和减少蛋白滤过，蛋白尿第 5 页5的减少可减轻肾小管间质的损伤，从而减慢有糖尿病和无糖尿病性肾脏病的发展，对保护肾脏起到重要作用。临床研究证实，低分子肝素与福辛普利联合治疗糖尿病肾病，能减轻肾小球高滤过状态和细胞外基质过度聚积，延缓肾小球硬化。增加胰岛素敏感性胰岛素敏感性降低时血压升高的重要机制之一，理想的抗高血压药物应在降压的同时能对糖和脂的代谢也有改善作用。ACEI可增加骨骼肌中己糖激酶的活性，使内源性缓激肽增多，改善骨骼肌对葡萄糖的摄取，促进糖的利用，从而提高高血压患者对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，使血糖容易控制。4、不良反应大多数患者对 ACEI 耐受良好,但也可能发生以下几种不良反应。1. 咳嗽:最常见的不良反应为刺激性和持续性干咳，夜间加剧,可能与体内缓激肽增多有关，发生率约为 3%22%，咳嗽并非剂量依赖性,通常发生在用药 1 周至数月之内。咳嗽较重的患者有时需要停药,干咳一般在停药后 1 周内基本消失。2. 低血压:低血压常见 ,多数无症状。少数患者发生有症状的低血压,特别是在首剂给药或加量之后。低血压最常见于使用大剂量利尿剂后、低钠状态、慢性心力衰竭等高血浆肾素活性的患者。3.高钾血症:ACEI 抑制醛固酮分泌,可使血钾浓度升高,较常见于慢性心力衰竭、老年、肾功能受损、糖尿病、补充钾盐或联用保钾利尿剂、肝素或非类固醇类抗炎药的患者。4. 急性肾功能衰竭:ACEI 用药最初 2 个月可增加血尿素氮或肌酐水平,升幅30%50%)为异常反应,提示肾缺血,应停药,寻找缺血病因并设法排除,待肌酐水平恢复正常后再用。肾功能异常患者以选择经肝、肾双通道排泄的 ACEI 为好。肌酐265 mol/L(3 mg/dl)的患者宜慎用 ACEI。急性肾功能衰竭多发生于心力衰竭患者过度利尿、血容量低下、低钠血症、双侧肾动脉狭窄、孤立肾而肾动脉狭窄及肾移植等情况。老年心力衰竭患者及原有肾脏损害的患者特别需要加强监测。5. 蛋白尿:ACEI 对肾脏病伴有蛋白尿( 如糖尿病性肾病 )的患者具有明显的肾脏保护作用。ACEI 可改善肾小球内高压、高灌注和高滤过的三高状态,因此可减少蛋白尿;然而 ACEI 也可引起蛋白尿。6. 血管性水肿:罕见, 但有致死危险,且症状不一,从轻度胃肠功能紊乱(恶心、呕吐、腹泻、肠绞痛) 到发生喉