深入探讨伊伐布雷定：从机制到临床

深入探讨伊伐布雷定：从机制到临床适用于窦性心律且 心率 75次 /分钟 、伴有心脏收缩功能障碍的 NYHA 级慢性心力衰竭患者，与标准治疗包括 -受体阻滞剂 联合用药 ，或者用于禁忌或不能耐受 -受体阻滞剂治疗时 。伊伐布雷定 2015年 4月 29日获批在中国上市可 兰 特 （伊伐布雷定）伊伐布雷定 2017年 3月进入国家医保目录主要内容伊伐布雷定：作用机制与药效学特点伊伐布雷定临床应用证据伊伐布雷定优化心衰治疗通用名 盐酸伊伐布雷定片商品名 可兰特 /CORLENTOR规 格 5mg x 14片用 法 口服 5mg Bid起始根据心率在 2.5mg-7.5mg Bid 之间调整药 代 口服给药后 1小时血浆药物浓度达到峰值连续口服给药， 4 7天后药效达到稳态通过肝脏和肠道 CYP3A4酶代谢血浆清除 半衰期为 11小时研究药物（伊伐布雷定）基本信息伊伐布雷定选择性阻滞 f通道减慢窦性心率细胞外细胞内关闭 抑制f通道伊伐布雷定单纯减慢心率Na+ K+窦房结细胞伊伐布雷定降低窦房结 4期动作电位自发除极曲线的斜率开放Bucchi A, et al. J Gen Physiol. 2002 Jul;120(1):1-13.Thollon C,et al. Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42IfIca,L IK Ica,T心脏起搏的分子机制 起搏电流（ If） 延迟整流性钾电流（ Ik） 内向钙电流（ ICa）参与窦房结细胞动作电位 4相自动除极的离子电流包括：动作电位 4相除极早期的主要电流目前 If电流（ If通道）是控制窦房结节律最主要的电流，因此又称为 “起搏 ”电流伊伐布雷定减慢心率的机制有别于 受体阻滞剂窦房结细胞毒蕈碱受体cAMPIK儿茶酚胺乙酰胆碱+-ICa,LICa,T-受体If副交感神经兴奋 交感神经兴奋伊伐布雷定离子通道心脏电生理效应 离子通道阻滞剂If 自律性（早期） 伊伐布雷定受体阻滞剂ICa2+自律性（晚期）、传导性、收缩性维拉帕米地尔硫卓伊伐布雷定 5mg Bid减慢心率幅度约为基线心率的 10-13%研究名称 发表年代样本量 基线心率(bpm)剂量(mg)心率降幅(bpm)降低百分比(以 5mg Bid计 )2005 939 80.1 7.5 14.3 11.9%2008 10917 71.5 6.2 11.0 12.4%2009 889 72.3 7.5 12.2 11.2%2010 6558 79.7 6.4 10.9 10.7%2014 19102 77.1 8.2 16.4 13.0%计算公式：心率降幅 基线心率 剂量 x 5 x 100%Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.INITIATIVEEur Heart J. 2005;26: 25292536. Eur Heart J. 2009;30:540-548.The Lancet, 2008; 372:807-816.N Engl J Med 2014;371:10911099.伊伐布雷定减慢心率有助于心衰患者心肌收缩力改善对正常供体心脏和扩张型心肌病伴严重心力衰竭患者的离体乳头肌组织进行不同频率的刺激，以模拟不同心率水平，观察心肌收缩力与刺激频率之间的关系。研究发现随着刺激频率（即心率增快）增加，正常心肌收缩力逐渐增加，而严重心衰心肌收缩力逐渐下降。Bhm M, et al. Clin Invest. 1992;70:421-5. 心率加快可使健康人心肌收缩力增加，以代偿应激状态下的心输出量需求 心率加快可使心衰患者心肌收缩力下降，促进心功能恶化 对于衰竭的心脏，单纯 减慢心率 有助于 间接提高心肌收缩力，改善心 脏 功能伊伐布雷定对心衰患者的心输出量不存在影响Eur J Heart Fail. 2008;10:550-555心率（bpm）和心搏出量（ml）心脏指数（l/min/m2）心率每博输出量伊伐布雷定心脏指数4小时后：心率： -27%每搏舒出量： +51%心脏指数 n=10 ， 慢性心力衰竭患者 (NYHA心功能 III级；左心室射血分数 217%）进行 24小时血流动力学监测伊伐布雷定延长心脏舒张期时间，改善冠脉灌注Colin P, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.舒张期时间是冠状动脉灌注和左心室充盈的主要决定因素改善冠脉灌注水平增加每搏输出量动物试验 (n=8)，交叉设计，随机注射生理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定，接受相同强度的运动平板试验，进行血流动力学参数测量 。组别 心率 (bpm)生理盐水 2225阿替洛尔 1524 *伊伐布雷定 1515 *伊伐布雷定伊伐布雷定联合 受体阻滞剂优化心衰治疗 1,2“ 受体阻滞剂治疗心衰的生物学效应需持续用药 2-3个月才逐渐产生，初始用药主要产生的药理作用是抑制心肌收缩力，可能诱发和加重心衰。 ”- 中国心力衰竭诊断和治疗指南 20141. Pereira-Barretto AC. Adv Ther. 2015 Oct;32(10):906-19.2. 可兰特说明书 伊伐布雷定：作用机制与药理学特点伊伐布雷定临床应用证据主要内容伊伐布雷定优化心衰治疗Systolic Heart Failure treatment with the If Inhibitor Procoralan TrialIf抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭临床研究 国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验 6558例左室射血分数降低的中至重度慢性心力衰竭患者 首例患者于 2006年 10月入组 中国范围内有 47家中心， 341例患者入选 研究结果公布于 ESC 2010（斯德哥尔摩） 研究结果发表于 Lancet 2010; 376: 875-885Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.SHIFT研究入选标准 年龄 18岁 窦性心律 心率 70 bpm 有心力衰竭症状， NYHA心功能 II IV级 左心室收缩功能不全（ EF 35%） 缺血 /非缺血性 病因 过去 12个月内因心力衰竭恶化而入院治疗Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.伊伐布雷定 5 mg bid基于心率与耐受性伊伐布雷定 2.5, 5或 7.5 mg bidSwedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.SHIFT研究试验设计心血管死亡或因心衰恶化入院主要复合终点导入期7-30天D0 D14 D28 M4 每 4个月随访一次同等剂量安慰剂， bidSHIFT试验是一项随机、双盲研究设计 。入组 6558例窦性心律 HR70bpm， LVEF35%的慢性心力衰竭患者，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组，中位随访22.9个月。主要复合终点为心血管死亡或因心衰恶化入院；次要终点包括全因死亡、心血管死亡、心衰死亡及全因入院 / 心血管疾病入院。随访时间（月）4030201000 6 12 18 24 3018%累积发生率（%） 安慰剂伊伐布雷定HR=0.82, 95%CI:0.750.90p0.00010第 2周 1 4 8 12 16 20 24 28 32908070605067757564随访时间（月）伊伐布雷定安慰剂心率（bpm）心源性死亡 /心衰入院联合伊伐布雷定 控制心率有助于心衰 预后改善常规治疗 +安慰剂常规治疗 +伊伐布雷定SHIFT：随机双盲安慰剂平行对照研究。入组 6558例窦性心律 HR70bpm， LVEF35%的慢性心力衰竭患者，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组，中位随访 22.9个月SHIFT Investigators. Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.3个月18年龄65 岁65 岁 性别男性女性 受体阻滞剂否 是心衰原因非缺血性 缺血性心功能 NYHA 分级NYHA II 级NYHA III 或 IV级糖尿病否 是高血压否 是基线心率77 bpm 77 bpm1.51.00.5 HR伊伐布雷定组更佳 安慰剂组更佳伊伐布雷定在预先指定亚组中的治疗作用Swedberg K, et al. Lancet. 2010;基线心率 75 bpm亚组全因死亡 /心血管死亡均显著降低 17%1.00主要终点心血管死亡因心衰恶化住院心衰死亡全因死亡全因住院所有心血管原因住院0.76 0.68-0.850.83 0.71-0.970.70 0.61-0.800.61 0.46-0.810.83 0.72-0.960.82 0.75-0.900.79 0.71-0.880.200.00010.01660.00010.00060.01090.00010.00011.200.40 0.60 0.80有利于伊伐布雷定 有利于安慰剂HR 95% CIBhm M, et al. Clin Res Cardiol. 2013 Jan;102(1):11-22.n=4150， shift研究 75 bpm亚组，慢性心力衰竭患者，窦性心律， EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访 22.9个月P伊伐布雷定通过逆转左室重构改善心衰预后-1.97.0伊伐布雷定0-2-4-6-8p0.0001LVESVImL/m2p=0.002LVEDVI安慰剂European Heart Journal (2011) 32, 25072515.超声亚组分析n=6505，慢性心衰患者，窦性心率 70bpm，在标准治疗基础上随机予伊伐布雷定或安慰剂治疗 3.5年-7.9-0.9-7.0SHIFT中国亚组研究结果：伊伐布雷定显著降低主要复合终点 44%n=225，慢性心力衰竭， HR75 bpm，窦性心律， EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，平均随访 15.9个月SHIFT Chinese subgroup analysis, accepted by Chin J Cardiol.2014中国 心衰指南推荐伊伐布雷定ESC 2016 心衰指南上调对伊伐布雷定的推荐级别2016版指南推荐2012版指南推荐European Heart Journal. 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw128经循证剂量或最大耐受量的 受体阻滞剂、 ACEI（或 ARB）和 MRA（或 ARB）充分治疗后，患者仍有症状，且 LVEF 35%、窦性心率 70次 /分，应考虑使用伊伐布雷定 降低心衰再住院与心血管死亡风险对不能耐受 受体阻滞剂或存在禁忌证的有症状患者，且 LVEF 35%、窦性心率 70次 /分，应考虑伊伐布雷定 降低心衰再住院与心血管死亡风险 ，此类患者应同时接受 ACEI（或 ARB）和MRA（或 ARB）治疗经目标剂量或最大耐受量的 受体阻滞剂、 ACEI（或 ARB）和 MRA（或 ARB）充分治疗后，患者仍有症状（ NYHA II-IV级），且射血分数 35%、窦性心率 70次 /min，应考虑使用伊伐布雷定 降低心衰再住院风险对不能耐受 受体阻滞剂或存在该药禁忌证的有症状患者，且射血分数 35%、窦性心率70次 /min，可以考虑伊伐布雷定 降低心衰再住院风险 ，此类患者应继续接受 ACEI（或ARB）和 MRA（或 ARB）治疗ACC/AHA 2016 心衰指南推荐伊伐布雷定Yancy CW, et al. J Card Fail. 2016;22(9):659-69.对于经常规治疗的 NYHA 级且 LVEF 35% 的有症状慢性 HFrEF 患者，在应用最大耐受剂量的 受体阻滞剂后静息窦性心率 70 次 /分，推荐应用 伊伐布雷定 以降低其心衰住院风险。+ +伊伐布雷定：作用机制与药理学特点伊伐布雷定临床应用证据主要内容伊伐布雷定优化心衰治疗心衰患者出院早期死亡风险最高Solomon S et al. Circulation 2007;116:1482-1487CHARM研究事后分析， 7599例因心衰住院治疗的患者，出院后不同时间因各种原因死亡的危险比。Nat Rev Cardiol. 2015 Apr;12(4):220-9.出院后不同阶段再入院率，红色区域代表再入院最高危期，黄色区域代表再入院危险度相对较低的阶段，绿色区域代表假设的不可避免的再入院基线值。易损期（出院后早期）平台期临终前期心衰住院患者 出院后 前 3个月内 死亡率和再入院率分别达 15% 和 30%。这一 出院后早期阶段 被定义为 “ 易损期 ” 。心衰患者出院后 3个月内被称为 “ 易损期 ”心率增快导致易损期心衰患者死亡风险升高EVEREST研究：回顾性分析，纳入 4133例因心衰恶化入院的患者，