雾化吸入药物的药理学(2018北京)

江苏省人民医院 呼吸与危重症医学科 副主任南京医科大学第一临床医学院内科学系 副主任 江苏省医学会内科学分会 候任主任委员江苏省医学会呼吸病学分会 常务委员江苏省有突出贡献的中青年专家中华医学会内科学分会 委员江苏省防痨协会常务理事第一批江苏卫生领军人才解卫平 教授1984年起在江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）从事呼吸内科临床、教学和科研工作。留学美国。主持国家自然科学基金面上项目等课题 10项。发表各类学术论文 200余篇（其中SCI收录近 50篇）， “ 靶向 SUR2 / Kir6.X防治肺动脉高压新途径的研究 ” （排名第二）和 “ 支气管哮喘气道炎症的免疫学机制及干预研究 ” （排名第六）分别获 2008年和 2009年江苏省科技进步奖一等奖博士研究生导师 主任医师 博士常用雾化吸入药物的药理学南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院解 卫 平吸入糖皮质激素在呼吸系统治疗中的应用1958年地塞米松 11967年二丙酸倍氯米松(BDP)1974年布地奈德（BUD）1976曲安奈德（ TAA）1984年氟尼缩松（ FNS） 1993年丙酸氟替卡松 2(FP)2005年糠酸莫米松2012年环索奈德 32012年糠酸氟替卡松 31. Bunim JJ, et al. Studies on Dexamethasone. A new synthetic steroid, in rheumatoid arthritis-a preliminary report2. 周新 .长期吸入丙酸氟替卡松对支气管哮喘患者肾上腺皮质功能的影响中国呼吸与危重监护杂志 .2013;2(1);25-26.3. 国家食品药品监督管理总局 . 内 容u糖皮质激素化学结构u糖皮质激素酯化作用u糖皮质激素药物颗粒直径u糖皮质激素安全性u经典途径与非经典途径5.经典途径与非经典途径4内 容u糖皮质激素化学结构u糖皮质激素酯化作用u糖皮质激素药物颗粒直径u糖皮质激素安全性u经典途径与非经典途径5.经典途径与非经典途径521个碳原子的类固醇激素千锤百炼独特结构FOHOC = OSCH2FOCOC2H5CH3F丙酸氟替卡松(FP)布地奈德(BUD)糠酸莫米他松(MF)CLOHOC = OclOCH3COCLOHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3H二丙酸倍氯米松(BDP)OHOC = OCH2OHOOHC HC3H7常见吸入 ICS的化学结构C21位羟基所有糖皮质激素均为 21个碳原子的类固醇激素16、 17位乙酰基81. 独特分子结构带来药理学特性的差别布地奈德 (BUD) 布地奈德碳 21位游离羟基 极性基团带来了更好的 水溶性 能与脂肪酸可逆地共价结合，是 BUD独特 酯化作用 的基础 1布地奈德 16、 17位亲脂性乙酰基团 增了糖皮质激素受体的 亲和力 ， 增加了在气道的摄取和滞留 全身消除快 相比第一代糖皮质激素气道选择性更强，具有较高的局部 /系统作用比 21Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-6302Dahlberg E, et al. Mol Pharmacol.1984,25(1)70-78 布地奈德不含卤素 不易蓄积结构小不同，作用大不同布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性高气道选择性全身效应低长效抗炎16 /17 位亲脂性乙酰基团C21位游离羟基气道高受体亲和力肝脏首过效应强独特酯化，延长在气道滞留时间Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41结构小不同，作用大不同布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性高气道选择性全身效应低长效抗炎16 /17 位亲脂性乙酰基团C21位游离羟基气道高受体亲和力肝脏首过效应强独特酯化，延长在气道滞留时间Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41布地奈德与人体肺组织上糖皮质激素受体的结合速度快0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90曲安奈德甲强龙时间 (分 )布地奈德与糖皮质激素受体特异性结合（nmol/L）氟替卡松Johnson M. Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids.J Allergy Clin. Immunol.1998;101: S434-S439布地奈德对人体肺组织上的糖皮质激素受体具有高亲和力Johnson M. Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids.J AllergyClin. Immunol.1998;101: S434-S439糖皮质激素 相对亲和力氟轻松 1.0倍氯米松 3.3曲安奈德 0.5氟尼缩松 0.45糠酸莫米松 3.3布地奈德 2.5丙酸氟替卡松 5.0*以氟轻松的结合强度为 1布地奈德具有适中的水溶性和脂溶性Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41布地奈德 丙酸氟替卡松 糠酸莫米他松 环索奈德水溶性（g/mL) 14 5h 6 min 8h NDHgger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998 and Miller-Larsson 2003布地奈德适度的溶性和脂溶性 ,在气道快速溶解于粘液18全身吸收溶解布地奈德具有适当的水溶性和脂溶性，可在气道中快速溶解于黏液Edsbcker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98:523-36黏液纤毛转运代谢与受体相互作用保留摄取气道动力学全身吸收沉积水溶性脂溶性ASL:黏液毯细胞膜布地奈德吸入后在气道中沉积，一部分被黏液的纤毛转运，一部分溶解在黏液中。布地奈德具有适宜的水溶性，能够溶解于黏液，快速通过黏液毯，同时，布地奈德还具有适当的脂溶性，可快速透过细胞膜，从而到达气道组织的炎症细胞内，发挥抗炎作用。COPD患者痰液中的布地奈德和氟替卡松浓度吸入布地奈德 /福莫特罗 (400/12 mg) 和氟替卡松 /沙美特罗 (50/500 mg)后进行分析Dalby et al Respir Res 2009;10:104.ELDD: 估算肺沉积剂量百分比预计量，痰液(g)预计量，药物(ELDD%)距离给药时间（小时） 距离给药时间（小时）布地奈德具有 适中 的脂溶性和水溶性，与氟替卡松相比，可较少地被从痰液中排出Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104.一项多中心的随机、双盲、双模拟、交叉研究，导入期后入组了 28例 COPD患者（平均 FEV1为 37.5%正常值） ，给予 2次单剂量的布地奈德 /福莫特罗 400/12g或氟替卡松 /沙美特罗 500/50g，收集给药后整个 6小时的自发产生的痰，经过 4-14天的洗脱期后交叉。痰中的药物排出量（%估计的肺沉积剂量）0 1 2 3 4 5 6给药后时间（小时）0123456 氟替卡松布地奈德比值 5.21P=0.006药理Ek et al Allergy 1999;54:691肺泡巨噬细胞上皮细胞 (A549)炎症介质氟替卡松和布地奈德的效果激素浓度（ logM） 激素浓度（ logM）氟替卡松 1 氟替卡松 /GCS-受体氟替卡松/沙美特罗布地奈德 /福莫特罗ELF 粘膜 /肺组织感染过程中发生局部细菌增殖，有可能增加感染性疾病的发生率1.Patterson et al Respiratory Research 2012,13:402.Ek et al Allergy 1999;54:691 3.Miller-Larsson et al AJRCCM 2000;162:1454.Johnsson M et al Allergy 1995;50:s11-145.Dalby et al Respir Res 2009;10:104急性加重(气管支气管炎 )肺炎(组织感染 )氟替卡松和布地奈德氟替卡松和布地奈德 药代动力学差异药代动力学差异COPD患者中出现细菌定殖氟替卡松的免疫抑制效果强于布地奈德 2布地奈德布地奈德 /GCS-受体ELF = 上皮细胞衬液氟替卡松的疏水性强于布地奈德 在粘膜中的存留时间延长 局部 FLU浓度增加 3-5细菌定殖氟替卡松布地奈德Suissa et al Thorax 2013;68:1029FLU: 总体 RR = 2.01, 95% CI 1.93, 2.10BUD: 总体 RR = 1.17, 95% CI 1.09, 1.26 比值比95 % C I每日剂量，单位： mcg比值比(%)吸入氟替卡松和布地奈德吸入氟替卡松和布地奈德 相关性肺炎相关性肺炎 差异差异入组后的累计肺炎发生率入组后的累计肺炎发生率 vs 时间时间肺炎例数肺炎例数 /100患者年患者年 BUD/FORM (n=2734) 或或 FLU/SALM (n=2734)FLU/SAL任何类型的肺炎住院治疗的肺炎BUD/FORM任何类型的肺炎住院治疗的肺炎肺炎例数和住院治疗次数(累计发生率/100患者年) RR 1.73 (1,57; 1.90) p 0.00111001009080706050403020100 1 2 3 4 5 6 7 8 9年数 Janson et al BMJ 2013; 346: f3306.NNT=23RR 1.74 (1.56; 1.94) p 0.001NNT=34肺炎相关性死亡和全因死亡肺炎相关性死亡和全因死亡 整个研究期间出现的肺炎相关性死亡FLU/SAL = 97 (3.5 %) BUD/FORM = 52 (1.9%)肺炎相关性死亡HR 1.76 95%CI: 1.22 - 2.53;p = 0.00250 1 2 3 4 5 6 7 98入组后时间，年012345患者比例(%)FLU/SAL BUD/FORM102051525全因死亡肺炎相关性死亡p = 0.593 0 1 2 3 4 50入组后时间，年Janson et al. BMJ 2013; 346: f3306.氟替卡松雾化液仅适用于年龄 4-16岁结构小不同，作用大不同布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性高气道选择性全身效应低长效抗炎16 /17 位亲脂性乙酰基团C21位游离羟基高受体亲和力高气道滞留率肝脏首过效应强独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41药理布地奈德 主要经 Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)催化代谢，主要分布于 肝脏 和 消化道 ，贮留于呼吸道的 布地奈德 几乎不被代谢布地奈德的药学特性与全身反应密切相关安全内 容u糖皮质激素化学结构u糖皮质激素酯化作用u糖皮质激素药物颗粒直径u糖皮质激素安全性u经典途径与非经典途径5.经典途径与非经典途径28布地奈德独特的酯化作用脂酶微粒体ATP辅酶 A布地奈德 -21脂肪酸酯 (无活性 )布地奈德C=OOHO OCH2OH O C HC3H