无菌制剂gmp检查张华

CCD药品认证管理中心无菌药品的 GMP检查上海市食品药品监督管理局认证审评中心张 华药品认证管理中心2009-04提纲v无菌药品及特性v无菌药品 GMP管理的基本原则v无菌药品生产管理的要点v无菌药品的 GMP检查要点2药品认证管理中心2009-04无菌药品及特性 v无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品v特性 无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度3药品认证管理中心2009-04实施 GMP的目的v确保持续稳定地生产出合格的药品 适用于预定用途 符合注册批准要求和质量标准v最大限度减少药品生产过程中的风险 污染 交叉污染 混淆和差错4药品认证管理中心2009-04确保产品质量与一致性的控制总策略产品质量与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特性实施 GMP（适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、原料检测、中控检测、稳定性检测等）参考 ICH Q6A5药品认证管理中心2009-04无菌药品 GMP管理的基本原则v为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。v这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。v质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。v产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。引自 EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE,REVISION TO ANNEX 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products, London, 21 September 20056药品认证管理中心2009-04无菌药品生产管理的要点v生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染7药品认证管理中心2009-04小组讨论v有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？v有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？v有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响？8药品认证管理中心2009-04无菌保证系统v定义为保证产品无菌状态而采取的所有措施引自 PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S9药品认证管理中心2009-04最终灭菌产品的无菌保证系统v 产品设计v 原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下的控制v 控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序v 防止已灭菌和未灭菌产品的混淆v 保持产品的完整性v 灭菌工艺v 包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、预防人为差错、验证校验等引自 PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S10药品认证管理中心2009-04无菌药品的 GMP检查要点v应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查v现场检查 了解厂房、设备、工艺、关键操作 核对相关规程和记录 记录需要进一步核实的信息v文件检查 核查验证文件 抽查相关规程和记录11药品认证管理中心2009-04小组讨论v假如你在检查一家最终灭菌的小容量注射液生产企业，在洗安瓿和隧道烘箱干热处理工序，你会问哪些问题？12药品认证管理中心2009-04小组讨论v假如你在检查一家粉针剂的生产企业，可通过观察窗看到无菌灌装间，你会问哪些问题？13药品认证管理中心2009-04小组讨论v假如你在检查一家最终灭菌的大容量注射液生产企业，正在灭菌间检查，你会问哪些问题？14药品认证管理中心2009-04小组讨论15药品认证管理中心2009-04厂房的检查要点v厂房布局和建造v洁净度级别的标准v关键操作区的空气流向v洁净区的压差v洁净区的清洁和消毒v环境监控（包括动态监控）vHVAC系统的维护和监控16药品认证管理中心2009-04国内企业常见缺陷v采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开v冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险v无菌区设水池及洁具间，或设地漏v无菌区设单独的废物区v洁净区压差监控不到位 采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差v厂房有重大变更，不做确认和验证17药品认证管理中心2009-04设备的检查要点v适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌v尽可能采用密闭系统v合理布置和安装v关键参数控制和记录仪表的校准v设备的确认、维护和维修v设备的清洁、消毒或灭菌 共用设备应有防止交叉污染的措施v设备应在确认的范围内使用18药品认证管理中心2009-04国内企业常见缺陷v 储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器v 与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求 v 灭菌和冻干设备管理不到位 温度探头或控制仪未校准 温度探头损坏维修不及时v （干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置v （干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档v 未使用联动生产线，采用单机灌封19药品认证管理中心2009-04生产用水的检查要点v水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力v注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长v水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档20药品认证管理中心2009-04国内企业常见缺陷v注射用水和纯化水标准不符合药典标准 工艺用水未做微生物限度的检测v注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法v采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物限度，过滤的样品量不足v注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持 65 以上循环v未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素21药品认证管理中心2009-04生产工艺检查要点（一）v配制工序 操作区的设置和洁净度级别 配制设备的选型 配料处方 称量操作 称量记录 防止污染和交叉污染的措施22药品认证管理中心2009-04国内企业常见缺陷v配制工序 提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊和 HVAC系统 称量操作位置的正上方安装高效空气层流 不注意物料称量的先后顺序 整包装的物料不称量即投料 不按照规定的处方配制 称量记录不完整 操作区域受到活性炭污染23药品认证管理中心2009-04生产工艺检查要点（二）v过滤工序 过滤器的安装位置 过滤器的相关信息 过滤器完整性试验的方法 过滤前后的完整性试验和记录 过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理24药品认证管理中心2009-04国内企业常见缺陷v过滤工序 过滤器选型不合理 过滤器的安装位置远离灌装点 采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与无菌操作区未分隔 未记录所用过滤器的型号、来源、批号 不做完整性试验 完整性试验的合格标准设定不正确 完整性试验的方法错误 过滤后的溶液存放在开口的容器中 过滤器各品种共用或重复使用25药品认证管理中心2009-04生产工艺检查要点（三）v无菌灌装工序 关键操作区和生产设备 清洁、消毒或灭菌 动态环境的监控 无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理 生产用气体 人员的无菌操作 装量控制 培养基模拟灌装验证 无菌检验样品的取样 检查时应不能影响正常的生产26药品认证管理中心2009-04国内企业常见缺陷v无菌灌装工序 关键操作区空气流向为乱流，而不是层流 关键操作区不便于在洁净区外进行监控 人员的无菌操作不规范 不做或未定期做培养基模拟灌装验证 培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确 培养基模拟灌装未模拟最差生产条件 未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查 培养模拟灌装验证数据作假27药品认证管理中心2009-04生产工艺检查要点（四）v冻干工序 冻干产品的包装形式、装量 冻干产品的装载方式和装载数量 冻干工艺和曲线 冻干工艺的验证 冻干产品进出冷冻干燥室的操作 冻干机的灭菌 冻干机 关键参数控制和记录仪表的校准 管路的连接 冻干的记录28药品认证管理中心2009-04国内企业常见缺陷v冻干工序 不测共晶点 批量不固定 不同装量的产品同时冻干 冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设置 未对不同装量、不同批量的产品分别进