velcade治疗多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤治疗多发性骨髓瘤的发病情况l占恶性肿瘤的 1l恶性血液病的 10l年龄分布 40岁 240 69岁 6070岁 38中位年 龄 66岁MM自然病程lMM为进展性疾病l未进行化疗的患者中位生存期 17个 月l进入进展期后仅 6个月Osgood ECancer Chemo Ther Rep,1960 MM化疗总体疗效常规化疗的有效率 /缓解率： 40 70中位生存期： 33个月 70岁 40.5月70岁 26.4月 (P 0.001)5年生存率： 25 10年生存率： 5MM初始治疗l常规化疗l反应停l大剂量化疗 +造血干细胞支持MM化疗药物按类别划分为：l烷化剂 氮芥类、亚硝脲类l拓扑异构酶 抑制剂 蒽环类、鬼臼脂l抗微管蛋白类 长春碱类l激素类 肾上腺皮质激素MM诱导治疗lMP是 MM标准治疗方案 l初治有效率 50 60，但 CR率仅为 3 l对于高龄，或不能耐受联合化疗，或不考虑造血干细胞移植的患者可选用此方案 MM诱导治疗l VAD及其相关方案：VAD (VCR ADM HD-DEX)VAMP (VCR ADM Me-pred)有效率 55 84 (CR 10%25%)中位生存 36 44个月MM诱导治疗l VAD及其相关方案能很快达到缓解 (约 2-3疗程 )l 对需要迅速降低肿瘤负荷者具有明显的优势：肾衰、高钙血症、神经受压、准备移植的年轻人。l 不损伤造血干细胞l 不经肾脏排泄l 难治、复发的首选方案MM诱导治疗VAD及其相关方案的缺点：l易发生感染l ADM有心脏毒性lADM的替代药物： Idarubicin、 CaelyxMM诱导治疗l联合化疗的缓解率明显高于 MP(60% vs 53%)l两组的生存期无差异 l联合化疗组死亡率无增加 MM诱导治疗大剂量 Dex疗效评价：l 简便、有效、安全的初治诱导治疗l 受益最大的是伴有高钙血症、血细胞减少、因病理性骨折需同时进行放疗的患者l 伴 LDH高、亚二倍体、浆细胞白血病患者两种方案均疗效不佳，建议更强烈的诱导化疗 MM诱导治疗诱导方案选择的总体原则：l 70岁以上首选 MP方案；如果抗药则用其他联合化疗方案 l 50岁以下用 VAD诱导后做大剂量化疗干细胞移植 l 50 70岁根据具体情况，争取大剂量化疗 难治 MM治疗选择l反应停lVelcade难治 MM治疗选择l单药治疗效果差l联合化疗可能有一定疗效：VADM2VBAD/VBAP (VCR,BCNU,ADM,Dex/Pred) 有效率： 30难治 MM治疗选择lHyper CVAD (VAD CTX) 有效率： 40 (VAD耐药 MM)lEDAP (VP16,Dex,Ara-c,DDP)有效率： 40 (进展期 MM) l反应停、其他 MM放疗MM对放疗敏感，用于：l孤立性 MMl局部放疗，以期迅速改善症状l干细胞移植预处理方案的组成部分 造血干细胞移植治疗 MMl大剂量化疗自体干细胞移植与单用化疗相比，能明显提高 CCR， 延长总体生存期。但由于移植物中可能有肿瘤细胞污染，所以仍有复发可能。l双次 auto-SCT疗效优于单次 auto-SCT， 但增加了副反应发生率。造血干细胞移植治疗 MMlAllo-SCT与自体移植相比，能减少复发。但目前尚无证据表明 Allo-SCT能治愈 MM， 且移植相关死亡率较高。l非清髓 Allo-SCT移植相关死亡率低于标准Allo-SCT，但 增加了复发可能。MM新的治疗模式MM的发生、发展涉及多种途径，多途径、多步骤的过程为治疗干预提供了众多靶点。Thalidomide、 Revlimid、 Velcade、 As2O3 Thalidomide治疗 MM机制l 抑制新生血管形成 l 调节免疫，杀伤肿瘤细胞，保护正常造血l 减少 TNF生成，减轻发热、夜间盗汗、消瘦等 l 抑制 IL-6， 减少骨髓瘤细胞接触骨髓基质l Thalidomide单用 /与 Dex联合治疗 MM疗效肯定IL-6TNFIL-1IGFVEGFbFGFPlasma CellStromal CellsICAM, VCAMXXXXXThalidomide/ IMiD inhibitory EffectsThalidomide/IMiD EffectsXBlood VesselsNF-B, CIAP-2, FLIPCaspace-8, TRAILIL-2-IFNPBMCCD8NK cellsVelcade治疗多发性骨髓瘤Velcadel商品名： Velcadel通用名：注射用硼替佐米l半衰期： 72小时l使用方法：生理盐水稀释后静脉推注Velcade作用l 强效、可逆抑制蛋白酶体l 直接引起肿瘤细胞凋亡l 抑制肿瘤细胞 NFB途径的活性l 抑制 MM细胞与骨髓基质细胞黏附l 抑制 IL-6生成及其在细胞间的传导l 抑制血管生成素生成、表达l 抑制其他一些与细胞凋亡相关的因子的表达、作用蛋白酶体功能蛋白酶体 (Proteasome)是一种具有多种催化功能的酶复合体，主要功能是降解蛋白质。底物包括信号分子、肿瘤抑制因子、细胞周期调节因子、转录因子、抗凋亡蛋白等。蛋白泛素化蛋白酶体的底物首先要经过泛素化酶作用，将聚合泛素链与靶蛋白结合，这种蛋白质才可被蛋白酶体识别，降解。泛素蛋白酶体代谢通路ATPATPUbiquitinationEnzymes26S ProteasomeComplexUb UbUb UbUbProteinUbPeptidesUb UbUbVelcade