dlbcl,fl恶性淋巴瘤.

DLBCL, FL 恶性淋巴瘤的规范治疗中山大学肿瘤医院内科 姜文奇淋巴瘤治疗研究中心WHO淋巴组织肿瘤分类淋巴组织肿瘤分类 (2008) B 淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤 B 淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤， NOS B 淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常 B 淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤，具有 t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤，具有亚二倍体 (亚二倍体 ALL) B 淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 /小淋巴细胞淋巴瘤 前 B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤 /白血病，未分类 * 脾弥漫红髓的小 B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 -变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症 重链病 Alpha重链病 Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤 ) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大 B细胞淋巴瘤 (DLBCL)， NOS 富含 T/组织细胞的大 B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的 DLBCL，腿型 老年性 EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的 DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大 B细胞淋巴瘤 血管内大 B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大 B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大 B细胞淋巴瘤 多 中心 Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大 B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大 B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征 前 T细胞白血病 大颗粒 T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性 NK细胞白血病 儿童系统性 EB病毒阳性的 T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人 T细胞白血病 /淋巴瘤 结外 NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性 T细胞淋巴瘤 肝脾 T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征 原发于皮肤的 CD30阳性的 T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 CD4阳性小 /中间 T细胞淋巴瘤 外周 T细胞淋巴瘤， NOS 血管免疫母细胞性 T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤， ALK阳性 间变性大细胞性淋巴瘤， ALK阴性 霍奇金淋巴瘤 结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD) 早期病变 浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及T/NK-细胞型 ) # 典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD # 前体细胞侵袭性 B细胞 成熟 T/NK细胞 HL和 PTLD惰性 B细胞截止 10年 8月 NHL-B亚 型分 类 数量比例 图中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组Major subtypes , SYSUCC DLBCL 39.5 % PTCL 18.6 % NK/T 5.8 % FL 5 % MCL 2.7 % total 71.6 %NHL 诊断 体格检查 淋巴结肿大 活检 必须有足够的组织 切除活检 (最佳 ) 多点针吸活检也可以接受 不宜进行细针穿刺 适当的免疫表型 石蜡切片的免疫组化 流式细胞学检测细胞表面标志 适当时细胞遗传学 /FISH检测遗传学异常 FISH =荧光原位杂交 National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006. 诊断性活检 是初次诊断时，推荐进行切除或切取活检 细针穿刺 (FNA) 对细胞类型的鉴别价值有限，但有助于淋巴瘤与其他情况的鉴别 排除混合淋巴瘤 提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估 FNA或空针活检对诊断复发一般足够的 免疫表型是现代诊断的关键 免疫组化 CD20、 CD79、 CD10、 BCL2、 BCL6、 MUM1、 CD21、 CD23、CyclinD1 (细胞周期蛋白 D1) CD2、 CD3、 CD5、 CD7、 CD4、 CD8、 CD56 MIB1（） 、 kappa/lambda、 CD138、 CD30、 ALK-1、EBER 流式细胞学 CD45、 CD19、 CD20、 CD23、 CD5、 CD3、 CD10、 FMC7 CD3、 CD4、 CD8、 CD56 ZAP70、 CD38、 CD30 1.弥漫大弥漫大 B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 弥漫大 B细胞淋巴瘤（ DLBCL） 最常见的成人 NHL，占所有 NHL的 3040% 发病率无明显地域差异 中位发病年龄 50 60岁 结外器官受侵占 40% 病程为侵袭性，约 50可治愈预后因素国际预后指数 (IPI)因素 不良指标年龄 60岁体力状态评分2LDH 正常结外受累部位2分期 III-IV危险度分组存在的危险因素的数目 5年 DFS (%) 5年 OS (%)低 0-1 70 73低 /中 2 50 51高 /中 3 49 43高 4-5 40 26The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.因素 不良指标体力状态评分 2LDH 正常分期 III-IV危险度分组存在的危险因素的数目5年 OS年龄 60(%)5年 OS年龄 60(%)低 0 56 83低 /中 1 44 69高 /中 2 37 46高 3 21 32经年龄校正的DLBCL: 基因表达与预后根据肿瘤细胞起源不同的预后分组DNA 芯片可以用于化疗后患者的预后评估Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.ActivatedB-celllikeType 3Germinal-centerB-celllikeOverall survival (years)Probability0 2 4 6 8 101.00.50.0HighLevel of geneexpressionLowGerminal-centerB-celllike Type 3ActivatedB-celllikeGenes免疫组化方法鉴别 B细胞起源流程CD10GCBbcl6MUM1non-GCBGCBnon-GCB+_ +_+_DLBCL: 可治愈的疾病Overall SurvivalZucca, IOSI database 2009 根据不同的临床指标根据不同的临床指标治疗选择治疗选择弥漫大 B细胞淋巴瘤的分层治疗低危预后良好低危预后良好年轻高危老年60岁 60岁IPI=0非巨块型IPI=1或巨块型IPI2试验设计CD20+DLBCL18-60岁IPI 0、 1II-IV期、伴有巨块病灶的 I期随机化6CHOP样+30-40Gy（巨块型）6CHOP样+美罗华+30-40Gy（巨块型）缓解率 #完全缓解（ CR/CRu）疾病进展（ PD）（ Fisher精确检验）（ Fisher精确检验）#：可评价的病例化疗（ n=218）R-化疗（ n=226）至治疗失败时间无治疗失败生存率中位观察期： 21个月至治疗失败时间（月）R-化疗化疗总生存总生存率总生存期（月）中位观察期： 21个月R-化疗化疗各新型风险组的 TTFR-化疗： 非巨块型R-化疗： 和 /或巨块型无治疗失败生存率至治疗失败时间（月）各新型风险组的总生存总生存率R-化疗： 非巨块型R-化疗： 或巨块型总生存期（月）弥漫大 B细胞淋巴瘤的分层治疗治疗组非巨块型或巨块型低危预后良好低危预后良好年轻高危老年是否应给予8剂量美罗华治疗，以获得最佳疗效？岁 岁CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRR R R R RCHOPRCHOPCHOPR R RR预后非常好的亚组 aaIPI=0, 无大包块FLYER (6-6/6-4) 研究设计CHOPR RStage I/IIaaIPI=0无包块18-60岁d 1 d 64 d 106方案：6R CHOP21 VS 6R4CHOP14CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21R R R R R RCHOP14R R R R随机化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14R Rd 1 d 105d 75+ / - 放疗 Bulk / EUNFOLDER (21/14) 研究设计+ / - 放疗 Bulk / EIPI=1和 /或 大包块 “的治疗6R CHOP21VS 6R CHOP14CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R用于年轻高危侵袭性 B细胞淋巴瘤 : 德国高度淋巴瘤研究组 MegaCHOEP方案研究 背景 : 传统化疗 vs HDT/ASCT一线治疗年轻高危病人的结果常自相矛盾。 R联合传统化疗或 HDT的随机研究还没有。 一项随机 III期研究的 中期分析 ： 比较 8CHOEP-14+6R 和 MegaCHOEP+6R . 研究终点 : 主要终点： EFS 次要终点： PFS， OS，安全性初治侵袭性淋巴瘤1860岁aaIPI： 23 随访CHOEP-14 8 + 6RRMegaCHOEP-21 4 +6RMegaCHOEP-21 4 CHOEP-14Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404. 研究结果 已入组 346例 ; 216例随机 .中位年龄 48岁 . 中位观察 29月 .MegaCHOEP N=16CHOEP-14 8N=15CHOEP-14 8 + 6RN=91MegaCHOEP + 6RN=94病人特征中位年 龄 48 岁 , LDH N 97 %,IIIIV 96%, ECOG 1 35%疗效3y EFS3y PFS3y OS71%76%83.8%56.7%64.6%75.3%安全性显 著常 见 粘膜炎 , 腹泻 , 感染。治 疗 相关死亡率1/ 94 ( 5.3%) 5