associations m 233;dicamenteuses dangereuses - m 233;dicercle

Associations mdicamenteuses dangereuses Mdicercle 5 dcembre 2013 C. SGROCentre Rgional de Pharmacovigilance Bourgogne Terrains Facteurs environnementaux Activit AVK Activit des AVKJus de pamplemousseMangueCannebergeAil MelilotTabacAlcool a forte dose (IH)Soja AvocatMillepertuis4PharmacocintiquesAbsorption, mtabolisme, distribution ou liminationPharmacodynamiquesActions inhibitrices ou additives sur la mme cible ou sur diffrents sites du mme organeInteractionsmdicamenteuses5Interactions mtaboliques : induction Induction : exemple de lINHINHActyl INHNeuropathieRIFAMPICINEHpatites aigusLadjonction de Rifampicine a fait disparatre les neuropathiesdues lINH au profit des hpatites.6Interactions mtaboliques : Inhibition C mdicamentC mtaboliteMdicamentMtaboliteInhibiteur enzymatique-7Transport membranaire Le vrapamil diminue lexcrtion de digoxine, colchicine PGPEXCRETIONMdicament 1Mdicament 2-PGP : P glycoproteine = protine de transfert membranaireInteraction transporteur M1 substratM2 InhibiteurM3 InducteurcelluleExcrtion cellule Concentration active Interactions mdicamenteusesAnti-IIa : Dabigatran Anti-Xa : Rivaroxaban et apixaban Interactions pharmacocintiquesInteractions pharmacodynamiques Pas dinteraction avec lalimentation ! (sauf jus de fruit)Interactions pharmacodynamiquesUtilises en thrapeutique comme antidotes Inhibition complte de la morphine par un antagoniste pur (naloxone = Narcan) Inhibition totale dune benzodiazpine par un antagoniste des rcepteurs le flumaznil (Anexate)Interactions pharmacodynamiquesUtilises en thrapeutique comme antidotes Inhibition complte de la morphine par un antagoniste pur (naloxone = Narcan) Inhibition totale dune benzodiazpine par un antagoniste des rcepteurs le flumaznil (Anexate)Cas N1 Homme 20 ans, DNID depuis lge de 3 ans bien quilibr et sans modification rcente des posologies dinsuline Lantus et Humalog Entorse avec immobilisation pltre : Arixtra (fondaparinux) et Ixprim (tramadol et paractamol). Ds le 1er jour de traitement surviennent plusieurs pisodes dhypoglycmie traites par le patient par resucrage et Glucagon. Mais lhypoglycmie rcidive malgr ces 2 traitements conduisant lhospitalisation le soir mme. Jonville-Bera A et al Thrapie 2010 Septembre-Octobre; 65 (5): 499500Exemple de mcanisme pharmacodynamique Agonisme srotoninergique, hypoglycmies, avec des IRSS Agonisme sur les rcepteurs opiacs : hypoglycmies avec dextropropoxyphne ou lopramide leffet hypoglycmiant du tramadol a t supprim par lanaloxone dans les 2 tudes animales lactivation des rcepteurs opiacs par le tramadol augmenterait lutilisation du glucose dans le muscle etla synthse dune enzyme de la gluconogense hpatique et du glycogne.Syndrome srotoninergique Syndrome srotoninergique Syndrome srotoninergique Boyer E. et al N Engl J Med 2005;352:1112-20. Cas n2 cas rapport chez un greff trait par cyclosporine Traitement dune crise de goutte avec 3 mg de colchicine le 1er jour, 2 mg le 2e et 3e, et 1 mg/d pdt 6 jours. 8 jours plus tard elle a dvelopp une dfaillance multi viscrale avec rhabdomyolyse. La concentration plasmatique de colchicine tait suprieure a la norme encore 153 h aprs la dernire prise Bouqui R, Deslandes G, Renaud C, Dailly E, Haloun A, Jolliet P. J Clin Rheumatol. 2011 Jan;17(1):28-30. Pharmacologie de la colchicine absorbe par le tube digestif dpend de laction dun rcepteur transmembranaire P-Glycoprotine qui lexpulse de la cellule (intestins, hpatocytes excrtion biliaire et cycle enterohpatique) Mtabolise par le Cyp3A4 distribue dans les tissus (GB+ cerveau) vie normale 20-30h excrte en partie par le rein par filtration glomrulaire et scrtion tubulaire en relation avec P-GP action antimitotique par liaison la tubuline et empche sa polymrisationConsquencesLa colchicine est toxique de faon dose dpendante et la dose toxique est proche de la dose thrapeutique linsuffisance rnale et/ou hpatique Le non respect des doses et dures de traitement Les inhibiteurs de la P-GP (sunitinib, ciclosporine, atorvastatine Les inhibiteurs du Cyp P450 3A4De nombreux mdicaments inhibent les deux : (amiodarone, diltiazemmacrolides imidazols, atazanavir, ritonavir, pristinamycine, spiramycine, verapamil, fluoxetine,)Sont a risque de surdosage de la colchicine Il ny a pas dantidoteEffets indsirables Diarrhes Cytopnies Neuropathie priphrique Alopcie Myopathie Grossesse tratogne animal, pas augmentation dincidence dans espce humaine, attention allaitement non contre indique mais dconseill (10% passage)Le surdosage En 2012-13 : 14 dcs en 18 mois 0,5mg/kg Idem + pancytopnie, dfaillance multiviscrale, IR, insuffisance hpatique, rhabdomyolyse, mortalit 80% Squelles, alopcie, neuropathie priphriqueCas n3 Patiente de 80 ans traite depuis plusieurs annes par Prviscan 20 mg par jour pour une FA, sous Lasilix, Novonorm et Lantus depuis 10 ans avec un INR contrl rgulirement et stable entre 2 et 3. Hospitalise pour une pneumopathie. Elle est mise sous Pyostacine 500 mg, 2 par jour et ressort au bout de 48h avec le mme traitement qu lentre. LINR est 0 2,5. La clairance de la cratinine est 70ml/mn 8 jours aprs elle est r hospitalise pour hmatome postrieur de la cuisse droite avec dglobulisation . LINR est a 14Discussion - Conclusion Augmentation des effets anticoagulants des AVK par la pristinamycine Mcanisme de linteraction inconnu Voie mtabolique de la pristinamycine inconnue Pristinamycine : inhibiteur de la p-PG mais pas de lien connu entre les AVK et la p-GP Quinupristine/dalfopristine : inhibiteur majeur du cytochrome P450 3A4 mais AVK principalement mtaboliss par isoenzyme 2C9Interaction potentiellement svre et peu connue Ajout aux RCP + surveillance accrue de lINRCas n4 Patiente de 65 ans traite par Imurel (azathioprine) pour hpatite autoimmune, bien quilibre avec 50mg par jour. Hyperuricmie traite par allopurinol. Un mois aprs angine et neutropnie fbrile. EMA rapport bnfice/risque du double blocage du systme rnine-angiotensine le double blocage augmente le risque dhyperkalimie, dhypotension et dinsuffisance rnale sans rduire la mortalit (globale ou cardiovasculaire), analyse chez les populations risque, diabtiques ou insuffisants rnaux Les premires analyses suggrent de contre-indiquer lutilisation concomitante dun IEC ou SARTAN et laliskiren en cas dinsuffisance rnale ou de diabte ; de dconseiller le double blocage chez tous les patients si il est ncessaire, raliser une surveillance biologique (kalimie et cratininmie) et clinique (tension artrielle). Cependant, aucune action rglementaire ne sera prise avant lobtention de donnes complmentaires et lavis dun comit dexperts. (PRAC en 2014). 2 Makani H, Bangalore D, Desouza KA, Shah A, Messeril FH. Efficacy and safety of dual blockade of the renin-angiotensin system : meta-analysis of randomized trials. BMJ. 2013 Janv 28;346:f360. dol: 10.1136/bmj.f360. Interactions pharmacocintiques Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4Inducteur : concentration sanguine de lanticoagulantInhibiteur : concentration sanguine de lanticoagulantInducteurs CYP3A4 Inhibiteurs CYP3A4Rifampicine Amiodarone, vrapamilPhnytone Macrolides (sauf spiramycine)Carbamazpine Antifongiques azolsPhnobarbital AntirtrovirauxMillepertuis CimtidineSe reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiquesConclusions Une interaction mdicamenteuse doit tre suspecte devant tout dsquilibre dun traitement chronique jusque l bien, tolr Les interactions ont