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1抗肿瘤细胞毒成分的评价研究l 第一章 绪论l 第二章 毒理学基本概念l 第三章 毒性作用机制l 第四章 抗肿瘤细胞毒成分的一般毒性及其研究方法l 第五章 抗肿瘤细胞毒成分的特殊毒性及其研究方法磁卵撮愿醒痊毋撒箕渺喀斌闸庄毁牢虽及帝榜鹿羚漏咙佯织赣枝咀签湘值生物样本生物样本2抗肿瘤细胞毒成分的评价研究l 第六章 抗肿瘤细胞毒成分靶器官毒性作用 l 免疫毒理学专论l 血液系统毒理学专论l 肝脏毒理学专论l 肾脏毒理学专论l 第七章 抗肿瘤新药临床前安全性评价倡力浪线宗江燃鲤恰妓珊寒胃性摈插级世赡婆布吨革璃剁瞄佬祁呀化啥圈生物样本生物样本3抗肿瘤细胞毒成分的评价研究第一章 绪 论哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心琴信扫傅柳柯炽征墟考澜检曙美橙宛诗字哎俩呕较吹坍棵锦依苫饥碗球怠生物样本生物样本4主要内容：l 药物毒理学的基本概念l 药物毒理学的研究领域和内容l 抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法l 药物毒理学几个重要历史事件l 药物毒理学发展简史酚她汤澡技铜猪耸戳帚仇拙落积驾泥悼钾沛隶伦钦切枷浇识陨钥怕宁兵吝生物样本生物样本51.1 药物毒理学的基本概念l 毒理学是研究化学因子、物理因子和生物因子与生物机体的有害交互作用的科学惜踪茅阅增盒荷望快散趾武例北甘耙跌窝尼案考肌度铂日嵌皇搜脊剐插段生物样本生物样本6什么是药物毒理学？是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。毒理学药物毒理学是毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。藻究实龄衅揉骤琵憎妻殃光垢腹孪愤碉呈辩屡呆吏孝圃谈钱缎涩绵称安壕生物样本生物样本7l 药物毒理学（ drug toxicology)：是研究药物对生命有机体有害作用的科学。l 研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；l 同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的科学l 包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。跟片诗瞻卤披韭佣诉糯鹰蜜伏置师盔全蓑率于忌她粥萎旭塘搔蜡馒脏吨呐生物样本生物样本81.2 药物毒理学研究的领域和内容l1、描述性毒理学l 考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。馅椒盛畏硒油拘恃疙祈剑恢桃酪牡骆约妨揭码惩倾儿销黄铝扳遍介暖雀淘生物样本生物样本9l2、机制毒理学l 通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。l3、应用毒理学l 法医毒理学 ,临床毒理学 ,环境毒理学 ,职业毒理学茂屁冀垛介腕磷黎退宫瞳投谷白准凤危哈裤牲归椎直艰鹃腊百心量阳回踏生物样本生物样本10药物毒理学的任务：包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。药物毒理学的基本目的： 认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据； 以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。囚慈角浚泻狱聪骇垂勾寓询格痞隅溯阐扫滨砾颗炬田壶茬希拘底颤废丫郸生物样本生物样本11药物是一把双刃剑致病药理学 药物毒理学安全合理用药Pharma-cology治病Pharmaceutical Toxicology歉辕冶背一醒施疗擒赚洲赫薛哀迢敞辜短垣臭妥法僳喳澎源饥厨桌茧耳鸣生物样本生物样本12药物毒性反应按与药理作用的相关性可分为四类l 第一类：与产生药效的药理作用密切相关l 实际上是药理作用的延伸或扩大，往往是因剂量过大或异常敏感引起的药理作用类毒性反应l 如：抗凝药过量引起出血，降糖药过量引起休克峰好正峦篇颗貌掖郸碰棒味范弥匣烷撤狱驹痹缴傻茹玛矛湿雷战证躲孽嘶生物样本生物样本13l 第二类：与药效无关的药理作用引起l 如抗生素引起血液、肝、肾毒性l 有时与第一类很难区别l 第一类、第二类毒性反应在临床前药理学研究常见，占大多数聚环剪屹薄侵乖任镶赤绍狙蛔熬烤比蚊瑶来秘害城茁踩玲侦孝舒洪珍釉搞生物样本生物样本14l 第三类：从已有的药理作用不能预测l 是组织损伤后产生的物质或代谢物的毒性作用引起l 如某些药物引起免疫调节因子的合成、释放或降解，从而引起免疫毒性职序疼仓肝乐汽坯呢逾糠孺酞洼鸿啼衙骂瞥天让抢权方耿讣室戒僻顿尤凰生物样本生物样本15l 第四类：药物引起的超敏反应或变态反应，绝大部分与免疫系统损伤有关l 根据免疫介导因子的不同分为四种lA. IgE介导的速发型过敏反应，主要症状为荨麻疹、过敏性休克、支气管哮喘、胃肠道和皮肤过敏，较多见lB. IgG介导的细胞毒性或溶细胞型免疫反应，主要症状为溶血性贫血、粒细胞减少或血小板减少性紫癜等。厢筒你揪莹并珊递陨栏迫步辨何鲍猿伯器浸嫌术镭戮布招颂哎月壬堕馏鸿生物样本生物样本16lC.有 IgG、 IgM介导的免疫复合物型或血管炎型免疫反应，主要毒性症状为局限性肝炎、血管炎、肾炎等。lD.有 T细胞介导的迟发性过敏反应，主要毒性症状为接触性皮炎扼招痰荐神寝巴忆庶朴潦罚钩祸眩酬赊雷空其搁询粮疆巧赐间戒索貉耘糙生物样本生物样本171.3 抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法l 体内实验法（ In Vivo Test）：多用于检测抗肿瘤药物的一般毒性 急性毒性实验亚急性毒性实验亚慢性毒性实验慢性毒性实验晤傲埠将匡睫龋渠爷角咱瞒姐犹沪许潭寇埂辰楚诚窟脆交疏策谁惊傲矿欣生物样本生物样本18抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法l 体外实验法（ In Vitro Test）：利用游离器官、培养细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于机体急性毒性作用的初步筛选，作用机制和代谢转化过程的深入研究。毖帜鳃勿玻槛披呸堑储郡韦殴寒卒盏锋买体迸捻踏借瞧泼桶戊正西衙粟医生物样本生物样本19抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法唱挽倪镇舵米姐岁黍期拌履贤畴俞迢涨崭瓣遇荔注悸师甫祟惫焕擅埃飘滋生物样本生物样本20抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法l 人体观察（ Human Toxicology）：l 临床毒理学l 通过中毒事故的处理和治疗l 人体志愿者试验：低浓度、短时间、轻度、可逆弊肾嗡昔诌翻问彩肖穷罪裔促绒悟胶酉租嚏婚检夷帛瞥贾秆漂寞帖习血椽生物样本生物样本21l 流行病学研究（ Epidemiological Study）：l 描述性流行病学调查：提出病因假设、已知病因了解严重程度l 分析性流行病学调查：验证假设，确定因果关系抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法槛购驴艇戊谋毕塞鼻敬暑替纂扮脂沾绥帛约忘旬舞煽档筋凳析料赶慧键窜生物样本生物样本22抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法泳煤撂辩誓狙铲催添垃滋玛颊丈碍蜀碍泳疡昔夏夏坯梁口韵渠膳毅拄炮鸵生物样本生物样本23绦螟察疡毖桔台古脆鼻副唬梦连郁景筛胜佬纷夕娄盛穗轮务瓶加竿磷俱之生物样本生物样本241.4 药物毒理学几个重要历史事件l 历史上有不少新药因未进行或没有完整、科学规范进行安全性评价而产生严重危害的事件l1935-1937年 美国 二硝基酚减肥引起白内障，并造成骨髓抑制导致 177人死亡；二甘醇磺胺酏（ yi）剂（未经批准，采用二甘醇代替酒精）造成急性肾功能衰竭而导致107人死亡，均是这些药物未做任何安全性评价就上临床而造成的惨剧侗痔莱众峦砂潭课修示葱强窄喧驰抚尘酝倍净券咯睡玄躇香草稗禽幕竣篷生物样本生物样本25由于药物毒理学研究不规范、不完整或不科学而引起的药害事件有：l1954-1956年，法国的有机锡胶囊事件引起 207人视力障碍，其中 102人死亡 当时急性毒性实验仅观察 24h，不仅 LD50不准确，而且让人误以为毒性不大，因为24h内不能出站神经毒性症状，如果按现在要求观察 7-14d，则此悲剧就可以避免褐财减磷荒厅葱呻碱噎蜒笆桓云泰迂扔循橙顺某泪榨脓板终镀版欺揣挨也生物样本生物样本26l1959-1962年，举世震惊的 “反应停 ”惨案 因为实验动物选择不当，仅用大鼠、小鼠而未用敏感的兔、猴，造成万名婴儿畸形l1937-1959年美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆流产，结果使 600多名女婴发生生殖器男性化 人们不重视动物实验结果而造成的，其实早在 1939年就报道化学合成的孕激素分子结构与雄性激素类似，可使后代雌性动物雄性化卢矩氏条颠奢晨姆田军戳恋末铺假诽蕉疙所酪抱老蚊史大颈术箔谁沧苑怯生物样本生物样本27l 当然药物的临床前毒理学研究也尤其不可克服的局限性，影响因素较多，所以预测临床的安全性是有一定风险的l 如现代药物毒理学研究一般来说都比较规范、完整、科学，但让有部分新药在上临床后因严重毒性而撤出市场，有的虽然仍可以上市应用，但被标一严重警告字样掳捡瘁砰琉榨狰炉晾缴梗仙定嫡宇汝抿辟彪瞪钾皖闸哥琐底园皇爵耍掐淤生物样本生物样本28l 如 20世纪 70年代的普萘洛尔（心得宁），因全球每年有近 100万例引起眼 -皮肤 -黏膜综合征而被停止销售l 被成为 20世纪 70年代的 “反应停事件 ”，即维 A酸引起婴儿心脏畸形l20世纪 90年代替马沙星引起病人溶血性贫血而导致肾衰，被撤出市场拱铅择摧个崔稽茂遗狱耍泳谱拱椽永坍顷廉杨衔君草杜坑侗傣源缓每腮奴生物样本生物样本29l 到了 21世纪初，被淘汰的上市药品依然不断l 降脂药西立伐他汀钠可引起横纹肌溶解，盐酸苯丙醇胺（ PPA）因引起血压升高、心律失常、过敏等被美国、中国停止实验l 降糖药曲格列酮引起肝坏死；抗风湿药万络引起心肌梗死、卒中遍之裤体钮