支持持续治疗多发性骨髓瘤的证据

支持持续治疗多发性骨髓瘤的证据Sergio Giralt, MDChief, Adult Bone Marrow Transplant ServiceMemorial Sloan Kettering Cancer CenterNew York, New York为什么维持治疗 诱导治疗后自体移植可以细胞水平缓解但无法使大多数多发性骨髓瘤患者痊愈。 维持治疗能否实现 : 组织或延缓疾病进展 ? 变部分缓解为完全缓解 ? 提高总体生存率 ? 维持治疗的问题 不是每个接受治疗药物治疗的患者都能获益 . “烧掉 ” 有效的药物 . 治疗疲劳 理想的维持策略如何定义 ? 疗效的显著提高包括最小副反应和治疗反应的持续维持治疗的哲学视角 Pros 增加缓解持续时间 . 保持最小的疾病负担预防器官的损伤 . 将离开 “休眠期 ”的 “肿瘤细胞 ”作为目标 . 一线治疗后可以进一步减少肿瘤负荷 . Cons 所有患者面临延长治疗带来的副作用 . 导致抗性克隆 长期治疗的后期影响 . 治疗费用普遍认为 PFS本身或许不能说明对于特定疾病的所有患者持续治疗是必要的。 在比较持续治疗和进展时治疗时，生存期或者生活质量至少要一个获益 . 如果考虑抢先治疗（如早期干预）问题将更加困难IMIDs和蛋白酶抑制剂时代持续治疗的理论基础 即使高剂量的一线治疗只有低于 50%的患者获得 CR 延长治疗能得到更好的疾病控制并可能： 更长缓解 更深缓解 生存获益 ? 使用不同的作用机制（ MOA）的新型药物 新型药物耐受性允许长期治疗IMIDs和蛋白酶抑制剂时代持续治疗的潜在危险 长期治疗相关的不良事件 降低生活质量 对后续质量选择的影响 第二原发恶性肿瘤 ? 降低复发后生存期 抗性克隆的筛选 无交叉作用药物的可用性历史角度 长期烷化剂治疗与高危继发 MDS/AML相关 干扰素维持治疗的多个随机对照试验， PFS上有边际效益，没有生存获益。依从性差。 长期类固醇治疗可能有益巩固治疗带来 MRD负面升级 : GIMEMA研究 III期 GIMEMA试验中接受治疗的 MM患者， VTD VS TD 巩固治疗 (ASCT后三个月内开始 2 疗程 )， 评估最小残留病变 (MRD) 结果 (VTD, n = 35; TD, n = 32) MRD负面作用 升级： VTD组， 43% 升至 67% VTD ； TD组， 38% 升至 52% (p = 0.05 ， 67% vs 52%) PCR骨髓分析表明，肿瘤负荷下降量级的中位值 ， VTD组为 5log， TD组为 1log (p = 0.05)Terragna, et al. Blood. 2010;116:abstract 861.Patients (N) Duration of treatment CR + VGPR (%) EFS or PFS (%) OS (%)TT21,2 668 双次自体移植Thal vs 未 维 持直至 进 展64 vs 43*(仅 CR)p 3) 0.01Del 13 (Yes / No) 0.06诱导诱导 方案方案 (VAD / VD / 其他其他 ) 0.04ASCT后后 缓缓 解率解率 (VGPR / no) 0.009巩固后巩固后 缓缓 解率解率 (VGPR / no) 0.0004治治 疗组疗组 (A / B) 2疗程诱导获得 SD以上疗效 1 年治疗 2 x 106 CD34 cells/kg安慰剂组来那度胺 *10 mg/d (515 mg) 再分级再分级Days 90100注册注册CALGB 100104：试验设计：试验设计 CRPRSD分层基于 -2M 水平、前期诱导为沙利度胺和来那度胺 . 主要终点 : 决定了TTP从 24个月延长至 33.6个月（ 9.6个月）Mel 200ASCT* 提供者 Celgene Corp, Summit, NJ随机分组移植 34月的中位随访 ITT 分析 . P 0.001 HR=0.48 (95% CI = 0.36 to 0.63),中位 TTP: 46月 vs 27月 .CALGB 100104, NEJM 2012随访至 2011/10/31128名安慰剂组患者中 86人交叉入组到来那度胺组CALGB 100104, NEJM 2012随访至 2011/10/31来那度胺组死亡 35 例，安慰剂组死亡 53例 . P = 0.028, 3年 OS 88% vs 80%, HR 0.62 ，由于交叉入组导致死亡率降低 40%中位随访 34个月来那度胺组第二原发癌的累计发病率更高（ P = 0.0008）。疾病进展的风险累积发生率（ P 0.001）和死亡率（ P = 0.002）均大于安慰剂组CALGB 100104, NEJM 2012随访至 2011/10/31CALGB 100104, NEJM 2012After cross over,most placebo patientswere on lenalidomide100104: NEJM 2012CALGB 100104, NEJM 2012CALGB 100104, NEJM 2012Tales of Two CasesCase 1 Case 2二者相同的问题1)是否应该接受巩固治疗 ?2)是否应该接受二次移植 ?3)移植后是否应该接受来那度胺治疗 ? 55岁女性，无症状性贫血 10 mg/dl，总血清蛋白 10 mg/dl 结果显示 浆细胞： 30 % 细胞遗传学：二倍体 IgA-： 3.2 2-MG： 3.0 接受 4疗程 VTD 60天后接受自体移植， sCR 55岁女性，无症状性贫血 10 mg/dl，总血清蛋白 10 mg/dl 结果显示 浆细胞： 30 % 细胞遗传学： t（ 4,14） IgA-： 3.2 2-MG： 3.0 接受 4疗程 VTD 60天后接受自体移植，副蛋白峰 0.4 mg/dlBMT CTN 0702 StAMINA 试验 : 单次自体移植后 RVD巩固或无巩固 vs 移植后维持治疗 .BMT CTN 0702: 试验设计注册和随机分组MEL 200mg/m2 VRD x 4*来那度胺维持 *来那度胺维持 *来那度胺维持MEL 200mg/m2 *来那度胺来那度胺 15 mg /d x 3年年 * 硼替佐米 1.3mg /m2 ， d1, 4, 8,11 来那度胺 15mg ， d1-15 地塞米松 40mg ， d1, 8, 15*疾病监测CR定义对于缓解深度至关重要大剂量化疗的分子水平 CR： 5%诊断PR M蛋白降低 50% nCR 只有免疫固定电泳阳性CR 免疫固定电泳阴性非定量 ASO-PCR流式细胞仪定量 ASO-PCRMRD1 1041 1061 1081 1012骨髓瘤细胞数常 识 的情况 我们可能永远没有针对所有情况的随机数据来指导我们，因此临床判断至关重要 . CR的低危患者 维持治疗还是观察 ? 未获 CR的高危患者 继续三药