现代药物化学20082ppt课件

LOGO先导化合物的发现与研究2008-10Modern Medicinal CContents新先导化合物的探索方法药物和先导化合物的来源组合化学、分子生物学的应用计算机、网络辅助与应用Chart 2-1新先导物的探索及独自的研究方法 既存药的改良 系统筛选 生物信息的利用 有计划的研究及其合理方法Chart 2-2既存药的改良 -Me-too 通过对已知活性化合物进行各种化学变换，发现活性、选择性和安全性更好的新化合物，或者选择适当的剂型，更利于管理和使用。 以市售药物为先导化合物，通过结构修饰、物理和化学性质的改良，保持或提高药物的治疗效果，该法因缺乏创新型经常受到谴责。Chart 2-3Chart 2-4IosartanDupont(1986/1994)EprosartanSmithKline Beecham(1989/1997)ValsartanNovartis(1990/1996)CandesartanTakeda(1990/1999)IrbesartanSanofi(1990/1997)TelmisartanBoehringer Ingelheim(1991/1999)血管紧张素 AT1受体拮抗药 -Iosartan的早期阶段类似物Chart 2-5MiconazoleJanssen(1968/1971)SulconazoleSyntex(1974/1985)OxiconazoleSiegfried(1975/1983)KetoconazoleJanssen(1977/1981)FluconazolePfizer(1981/1988)SetraconazoleFerrer(1984/1992)Me-too-miconazole衍生的具有抑制麦角甾醇生物合成作用的抗真菌药无创新性弱市场竞争力低投入低风险有效保障性eg. 口服抗生素模仿新药Chart 2-6赞！ 否！系统筛选彻底筛选彻底筛选Extensive screening随机筛选随机筛选Random screening高通量筛选高通量筛选High-throughput screening特殊实例特殊实例对少数结构复杂的独特化合物进行彻底的药理评价化学方面研究少、易得、可进行大量结构变换、具多个挑战性的化学问题、研究者的直觉与预见苯并二氮卓类、紫杉醇用特定的药理学评价方法对大量化合物进行筛选土壤标本中发现抗菌药、他汀类药物的发现彻底筛选与随机筛选的结合 -组合化学 -化合物库结构多样性差、成功率低、质量差、成本高小化合物库 -药物样化合物库 -计算化学合成中间体的筛选SOSA法Chart 2-7 合成中间体在化学上与最终产物是有联系的，两者通常具有许多共同的官能团，故可能具有许多共同的药理活性。巯基嘌呤、巯唑嘌呤 -免疫抑制剂，别嘌呤醇 -痛风Chart 2-8 SOSA法 -副作用选择性优选法Prestwick chemical library (880个生物活性化合物 )从磺胺噻唑 (抗菌药 )-硫代异恶唑 -BMS-182874(内皮素 ETA受体拮抗剂，降压 )Chart 2-9在人体观察到的作用民间药、临床观察到的药物副作用、老药新用途、工业用化学物质从动物观察到的作用从植物和微生物得到的生理活性物质生物信息的利用Chart 2-10在人体观察到的作用民间药 副作用 老药新用 工业用品洋地黄强心苷阿片生物碱金鸡纳生物碱利血平阿托品毛果芸香碱麻黄碱可卡因反应停西地那非硝酸甘油双硫醒普罗布可Chart 2-11合理药物研究方法 Structure-based drug design Mechanism-based drug design Computer aided drug design CADD血管紧张素转化酶抑制剂H2受体拮抗剂Chart 2-12Chart 2-13Chart 2-14天然物的过去、现在与未来 天然物对新药研究开发的贡献 天然物作为新药研究方法的前景Chart 2-15历史悠久重磅炸弹资源丰富结构多样优秀先导物作用独特重要性贡献Chart 2-16Chart 2-17挑战与未来Chart 2-18HTS、组合化学 的冲击物质分离复杂大量生物材料的获得成功率的高低基因药物，蛋白药物的竞争高效新型分离方法组织培养与发酵高效多能筛选方法新生物资源的探索现有资源的深度开发组合化学 固相合成 高分子载体试剂 平行均相合成 固相萃取 分析方法Sucholeiki, I., Editor (2001) High-throughput synthesis. Marcel Decker, New York, NY.; Jung, G., Editor (2001) Combinatorial Chemistry: Synthesis, Analysis and Screening, Wiley-VCH: Weinheim.Chart 2-19分子生物学与新药开发序号 项目1 病因的探索2 分子诊断3 靶分子的鉴定与确认4 医用蛋白质和单克隆抗体5 蛋白质结构的确定6 筛选用试剂的生产7 筛选用微生物8 转基因动物9 药物代谢的研究10 毒性的研究Chart 2-20例： 用大肠杆菌表达生产 HIV蛋白分解酶，用于 HTS 失败？在基因表达诱导阶段细胞停止了繁殖若诱变该基因，则细胞生长不受影响，且不产生有活性的分解酶HIV蛋白分解酶的产生会抑制细胞的生长HIV蛋白分解酶基因重组的大肠杆菌用于该酶抑制剂的筛选Chart 2-21单核苷酸多态性代谢产物、活性、毒性蓄积中毒代谢过速对症下药、用药个体化P450代谢系统代谢酶药物代谢Chart 2-22高速化学库 -类药性评价 避免已知的危险 模仿已知药物 直接性质预测Chart 2-23排除已知的不合适的官能团Chart 2-24在体外易产生假阳性的活性官能团 (X=F, Cl, Br, I, 甲苯磺酰基，甲磺酰基等，R=烷基，芳基，杂原子脂肪链，杂原子芳香环等致癌结构 芳胺、环氧基团、烷烃磺酸盐基团、芳香硝基、偶氮基团、环氮氧化物 NMe2基团 羟甲基、脂肪醛 与芳香环连接的乙烯基、氯丙啶、氮芥氯胺、苄卤、烷基亚硝胺、烷基尿烷Chart 2-25利平斯基规则 (Rule-of-five) 分子量 500Da； 氢键给体 (OH或 NH) 5； 氢键受体 10； LgP 5若违背了上述规则中的任意两条，化合物出现口服生物利用度差或代谢分布差的可能性就会 90 %。Chart 2-26药效团过滤法则 具有少于 2个药效点的分子是非类药分子； 具有 7个以上药效点的分子是非类药分子； 基本药效点包括：胺、氨基化合物、醇、酮、砜、磺胺、羧酸、胺基甲酸盐、胍、脒尿、酯； 如果药效团的杂原子没有被 1个以上碳原子所分割则药效团数目视为 1； 同环多氨 (如哌嗪 )为一个药效团； 一级、二级、三级胺为药效团，而氮杂环不是； 具有 1个以上羧基的化合物是非类药分子； 无环结构的化合物是非类药分子。Chart 2-27模仿已知药物1优先结构3从非药物中鉴别药物的人工智能分类法2从药