第十一章抗生素发酵生产工艺

11.1 概述11.2 青霉素的发酵生产工艺11.3 自学第十一章 抗生素发酵生产工艺抗生素发酵生产工艺 概 述 11.1 概 述11.1.1 抗生素的定义和命名11.1. 2 抗生素的分类11.1. 3 抗生素生产的技术研究抗生素概念：由 生物 产生的（或化学合成获得的），能在低浓度下选择性抑制或杀灭其它微生物或肿瘤细胞的有机物质。 抗生素的命名原则：根据来源抗生素的署名定名的抗生素根据化学结构和性质定名的抗生素一些习惯俗名、发现的地名等命名抗生素发酵生产工艺 概 述 11.1.1 抗生素的定义和命名产物的生物来源化学结构作用机理作用对象生产工艺应用领域抗生素发酵生产工艺 概 述 11.1. 2 抗生素的分类工业生产方法微生物发酵全化学合成法半化学合成法抗生素发酵生产工艺 概 述 11.1. 3 抗生素生产的技术研究1、微生物发酵法（即生物合成法）：是利用特定的微生物，在一定的条件下（ 培养基、温度、 pH、通气、搅拌 等）使之生长繁殖，并在代谢过程中产生抗生素。然后选用适当理化手段将抗生素从发酵液中提取、精制，最后获得符合药典规定的各种抗生素成品。抗生素发酵生产工艺 概 述 抗生素发酵生产工艺 概 述 1、 生物合成法 传统方法； “工程菌 ”制造法； 细胞融合技术法 。抗生素发酵生产工艺 概 述 传统方法传统方法目前存在很多不足，因此，人们采用 基因工程和细胞融合 技术，对抗生素产生菌进行了改造和重新设计，不仅可以制造出许多高效低毒的新型抗生素，还可改革工艺，使抗生素产量成倍地增长。大多数抗生素是由放线菌产生的。菌种通过从土壤中分离、筛选获得，一般采用 深层通风搅拌发酵罐 生产。抗生素发酵生产工艺 概 述 “ 工程菌 ” 制造法我国新构建的生产 丁胺卡那霉素 的 “工程菌 ”，就是把酰化酶基因克隆到卡那霉素产生菌中获得的。新的 “工程菌 ” 生产的新抗生素毒副作用小，对耐卡那霉素、庆大霉素致病菌临床疗效显著。第一次由 “工程菌 ”制造的全新抗生素 麦迪紫红素 A，是美国报道的。他们将产放线紫红素的部分基因插入产麦迪霉素的放线菌中，构建的 “工程菌 ”产生了全新的抗生素。抗生素发酵生产工艺 概 述 细胞融合技术法目前 DNA重组技术已广泛用于红霉素、链霉素等 20多种抗生素的育种工作，可以预见不久将来会有更多的新型抗生素问世。对抗生素产生菌采用细胞融合技术的成果更为突出。橄榄色无孢小单孢菌细胞融合株抗生素产率比原菌株提高 140倍。返回返回抗生素发酵生产工艺 概 述 2、全 化学 合成 法（即 化学合成法 ）：某些抗生素的化学结构已经明确且较简单时，可采用全化学的方法进行合成制取抗生素。如： 氯霉素、磷霉素 等。抗生素发酵生产工艺 概 述 氯霉素分子结构图抗生素发酵生产工艺 概 述 全化学合成法的优缺点优点效率较高，受影响因素少，克服了发酵法生产的缺点。抗生素发酵生产工艺 概 述 缺点导致严重的环境污染问题。返回抗生素发酵生产工艺 概 述 3、半 化学 合成 法即 半合 成法 ， 将生物合成法制得的抗生素用化学或生化方法引入特定的功能基团 ,进行分子结构改造而获得的新抗生素品种或制成各种衍生物 。抗生素发酵生产工艺 概 述 半化学合成法 :化学方法改造此种方法一般分两个阶段进行： :生物合成法制取抗生素发酵生产工艺 概 述 19许多细菌逐渐出现了耐药性，已经证实某些耐药因子位于细菌内的质粒上，质粒可以在细菌之间转移，结果耐药菌日益增多，抗生素疗效就越来越低。现在已能使用克隆了酰化酶基因的 “工程菌 ”（大肠杆菌）高效率的生产半合成抗生素。临床现在使用的贵重特效药物先锋霉素（头孢菌素类）、氨苄青霉素，就是这类半合成抗生素类药物。国外已有几十种这类药物在实验室研制成功。抗生素发酵生产工艺 概 述 半合成抗生素的目的：增强抗菌力；12对耐药菌有效；34降低毒副作用或提高生物有效性。5扩大抗菌谱；便于口服；抗生素发酵生产工艺 概 述 微生物合成抗生素上游：菌种保存、选育、孢子及种子制备发酵 适宜的培养基碳源 氮源 无机盐（微量元素）前体下游： 提取 预处理 过滤 进一步提取结晶干燥纯品成品 : 制剂工作抗生素发酵生产工艺 概 述 11.1 概述11.2 青霉素的发酵生产工艺第十一章 抗生素发酵生产工艺11.2 青霉素的发酵生产工艺11.2.1 青霉素的概述11.2. 2 生产菌的生物学特性11.2. 3 发酵工艺过程11.2. 4 提炼工艺过程抗生素发酵生产工艺 青霉素发酵工艺11.2.1 青霉素的概述抗生素发酵生产工艺 青霉素发酵工艺青霉素是抗生素的一种，是从青霉菌培养液中提取的药物，是第一种能够治疗人类细菌感染疾病的抗生素。青霉素是提纯产品的大规模用于临床的第一种抗生素，和原子弹、雷达被认为是第二次世界大战中最伟大的三项发明。1 青霉素发现11.2.1 青霉素的概述1929: Fleming在葡萄球菌培养皿中，污染的霉菌周围出现透明的抑菌圈。杀菌物质，断言太不稳定，无法分离并用作药物。1939：病理家 Howard Florey、化学家 Ernst Chain,Norman Heatley。发酵瓶培养霉菌，培养物中提取，测活性，青霉素结晶。抗生素发酵生产工艺 青霉素发酵工艺2、 作用机理细胞壁合成中的肽聚糖合成的第三阶段肽聚糖的 D-丙氨酰 -D-丙氨酸二肽类似物竞争性与转肽酶结合，使转肽酶不能催化多肽链之间的交联。生长中的细胞有效，静止细胞无效高效、安全的抗细菌感染药物。抗生素发酵生产工艺 青霉素发酵工艺3、 应 用 临床抗感染治疗：大多数革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性细菌及螺旋体等。毒性小，但需要 皮试 。各种半合成抗生素的原料：氨苄青霉素、磺苄青霉素、乙氧萘青霉素、头孢菌素母核。抗生素发酵生产工艺 青霉素发酵工艺6-氨基青霉烷酸11.2. 2 生产菌的生物学特性菌种： Penicillium chrosogenum生产能力达到 30000-60000U/mL当今世界青霉素工业发酵水平已达85000U/mL以上青霉穗 :分生孢子链状 深层培养菌丝：球状和丝状两种。抗生素发酵生产工艺 青霉素发酵工艺青霉素生产菌种一