胰岛素抵抗ppt课件

1American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310314;2Beck-Nielsen H 94:17141721. 3Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216231.4Reaven P. Phys Rev 1995; 75:6679.胰岛素抵抗的定义insulin resistance（ IR） 胰岛素抵抗是由遗传和环境因素引起，机体对胰岛素生理作用的反应性降低。主要表现为受体后部位对胰岛素的生物反应受损 1， 即胰岛素敏感性降低。主要部位在肝脏、肌肉和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病 。 胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素 葡萄糖代谢障碍 、 高血压、血脂紊乱等，统称代谢综合征 。 4代谢综合征代谢综合征 同义词 胰岛素抵抗综合征 Insulin resistance syndrome (代谢 )X综合征 (Metabolic) Syndrome X 代谢障碍综合征 Dysmetabolic syndrome 多代谢综合征 Multiple metabolic syndromeExpert panel. JAMA, 2001; 285(19):2486-2497WHO （ 1999） 关于代谢综合征的工作定义 基本要求： 糖调节受损或糖尿病及 /或 胰岛素抵抗（背景人群钳夹试验中葡萄糖摄取率下四分位数以下） 尚有下列 2个或更多成份： 动脉压增高 140/90mmHg 血浆 TG增高 1.7mmol/L及 /或低 HDL-C， 男性0.90，女性 0.85及 /或 BMI30kg/m2UAE20g/min或白蛋白 /肌肝 30mg/g NCEP-ATPIII诊断代谢综合征的标准 具备下列 3个或更多指标空腹血糖 110mg/dl 血压 130/85mmHg甘油三酯 150mg/dlHDL-C 男性 102cm， 女性 88cm Clin Cardiol 2002 Mar;25(3):89-90代谢综合征的临床表现和异常指标向心性肥胖葡萄糖耐受不良高血压动脉粥样硬化多囊卵巢综合征生化指标异常临床表现糖类 :胰岛素抵抗高胰岛素血症高血糖脂类 :高甘油三酯 TG低高密度脂蛋白 HDL-C小而致密的低密度脂蛋白 LDL颗粒纤维蛋白溶解：PAI-1增加高血糖仅仅是代谢综合征的表现之一对胰岛素抵抗的反应 :胰腺的 -细胞胰岛素抵抗基因 环境 高胰岛素血症(葡萄糖水平正常 )高血糖症(胰岛素相对缺乏 ) 异常 -细胞 正常 -细胞 多种因素导致 -细胞功能逐渐丧失-细胞(PPARg)高血糖（ 葡萄糖毒性 ）蛋白质糖化淀粉样沉积胰岛素抵抗脂毒性(高 FFA, TG)2型糖尿病中，胰岛素抵抗和 -细胞功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常胰腺 -细胞 胰岛素抵抗 高血糖 胰岛 -细胞去颗粒化减少胰岛素含量脂肪组织 减少葡萄糖转运 ，降低 GLUT4活性 脂溶解增加 + -血浆胰岛素水平降低 增加葡萄糖输出 TNF 升高 血浆 FFA升高Etiology of Insulin ResistanceWeight gain, obesity Circulating FFAThe subnormal biologic response to agiven concentration of insulinGeneticsLipoatrophy, adipokinesPhysical inactivity AgingInsulin ResistanceAdipokines = cytokines secreted by adipose tissue.遗传性 获得性少见突变 较少运动胰岛素受体 肥胖葡萄糖转运子 老龄化信号蛋白 药物常见形式 高血糖大量未经确认的 FFA升高 胰岛素抵抗Etiology of -Cell DysfunctionGeneticsLipotoxicityInadequate compensation for insulin resistance and selective non-responsiveness to glucoseAmyloid accumulationGlucose toxicity Cytokines?Loss of -cell mass? -Cell Failure胰岛素分泌和抵抗在 2型糖尿病演变过程中的变化Leslie R.D.G , Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus ,1997-细胞功能随糖尿病进展而减退 : UKPDSAdapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.虚线表示根据 UKPDS的 HOMA资料 0-6年向前和向后的外推趋势 餐后高血糖IGT 2型糖尿病I期 2型糖尿病II期2型糖尿病III期诊断后的年数2510075050-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14-细胞功能(%) 诊断时 50% -细胞仍有功能0 1 2 3 4 5 6 7随机化以后的年数传统方法 (饮食控制 ) 磺脲类 二甲双胍020406080100超重0204060801001 2 3 4 5 6 7-细胞功能* (% )非超重 -UKPDS: 治疗时间延长不能改善 -细胞功能的措施UKPDS 16-细胞功能* (% )*按 HOMA.Adapted from UKPDS Group (UKPDS 16). Diabetes. 1995;44:1249-1258.0UKPDS提示： 长期 血糖控制失控UKPDS Group Lancet. 1998,352:837-853入选年数生活方式格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素同龄组 中数值 67892 4 6 8 10HbA1c(%)0UKPDS研究中的 HbA1cAdapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.横切面中位数 (7.0% 和 7.9%)9876 正常范围上限 6.2%0 0 3 6 9随机化分组后的年数12 18传统治疗组强化治疗组7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%HbA1c中位数(%)6-32型糖尿病 . . . “进行性疾病 ”UKPDS中病人的 -细胞功能进行性减退02040608010010 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6年数-细胞功能(% )Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.6-4难怪治疗会失败UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837853.UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44:12491258.Bretzel RG, Voigt K 106:369372.UKPDS结论提示 良好的血糖控制可以显著地减少发生微血管并发症的危险 HbA1C每降低 1，微血管并发症可降低 35 严格的血糖控制不可以减少发生大血管并发症的危险(P=0.052) 2型糖尿病的进展伴随着血糖控制的恶化和 细胞功能衰竭 常用的治疗方法无一能够延缓疾病进程胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏产生葡萄糖肝脏产生葡萄糖内源性胰岛素内源性胰岛素餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖典型糖尿病诊断典型糖尿病诊断微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症糖尿病的严重程度糖尿病的严重程度数年到数年到数十年数十年时间时间Ramlo-Halsted and Edelman: Clinics of NA Vol. 26 P771, 1999无症状期2型糖尿病的自然史糖耐量低减糖耐量低减 显性糖尿病显性糖尿病罗格列酮单药长期治疗 (HbA1c)开放的延长期研究 8 mg/d (N=175)病人用罗格列酮 8 mg QD或 4 mg BID治疗至少 36个月。Study/open-label extension: 011, 024/084, 105. Data on file. GlaxoSmithKline.HbA1c (%)病人用罗格列酮 2 mg BID +格列本脲治疗至少 30个月Study/open-label extension: 079/112. Data on file. GlaxoSmithKline.罗格列酮 4 mg/d + SU (N=61)HbA1c (%)罗格列酮 +磺脲类药物长期治疗开放的延长期研究RESULT: 半数最大剂量 SU早期加用罗格列酮可延缓血糖控制失败ITT 人群 .Data on file, study 135, GlaxoSmithKline.生存其分布函数周(1)(1)(5)(7)(3)(2)(3)(2)0.0027 例失败(3)风险比 =0.048P65岁的病人中， SU+罗格列酮组仅 2例病人由于水肿退出治疗GLIPGLIP + RSG病人(%)RESULT: 不同程度水肿的发生率9 - 10% 的病人在随机分组时有轻度水肿RESULT: 体重的改变*所有随机化的病人Data on file, study 135, GlaxoSmithKline.平均体重(kg)*周90.5kg90.9kg88.6 kg93.0 kg文迪雅对白蛋白 /肌酐比值的影响格列苯尿 (mean dose 10.5 mg/天 )文迪雅 (8 mg/天 )误差线 = 95% CI治疗 52 周Adapted from Bakris G. J Hum Hypertens所有患者(n = 121)302520151050ACR的平均变化(%)ACR 52周时的平均变化(%)60504030201003540457080基线微量蛋白尿的患者 (n = 30)文