第八章主要组织

第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子贵阳医学院免疫学教研室 二 0一一年九月教学内容1. MHC结构及其多基因特性2. MHC的多态性3. MHC分子和抗原肽的相互作用4. MHC的生物学功能5. HLA与临床医学n掌握： 1. MHC及 HLA复合体的概念2.MHC分子的结构、分布及功能n 熟悉： 1.MHC的基因结构及多基因特性2.MHC分子和抗原肽的相互作用n 了解： 1.HLA与临床医学的关系 教学要求4MHC分子的发现1939年， Snell发现小鼠红细胞血型抗原 II与皮肤组织移植排斥有关，称为 H-2分子 (histocompatibility-2）。 随后确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。1958年 Dausset发现肾移植排斥的患者血清出现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次检测出人类移植抗原，并称为人类白细胞抗原（ HLA分子）。 Genetically, the rejection of grafts depends on both MHCand minor H antigen (mH) loci各种动物都有 MHC，人类的 MHC统称为 HLA基因复合体，小鼠的 MHC称为 H-2复合体。主要组织相容性复合体（ major histocompatibility complex， MHC）是位于脊椎动物某染色体上一组紧密连锁的基因群，其编码的分子 在启动特异性免疫应答中起重要作用 。MHC 编码蛋白抗原的基因组MHC分子 MHC编码的蛋白分子（抗原）第一节 MHC结构及其多基因特性 多基因性是指 MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。一、 MHC结构（一） MHC在染色体上的定位 HLA基因复合体位于人第 6号染色体短臂。 H-2复合体位于小鼠第 17号染色体。（二）经典 MHC-I类和 MHC-II类基因结构经典 HLA-I类基因包括B、 C、 A三个座位。经典 HLA-II类基因包括DP、 DQ、 DR三个亚区组成。FGHAECBC2BfC4AC4BDRADRBDQADQBDPADPBDRADRB9DRB3DRB2DRB1DQA1DQB1DQB3DQA2DQB2DOBTAP2PSMB8TAP1PSMB9DMBDMADOADPABDPB1DPA2DPB2TAPBPCLASS IIMICAMICBIBLLTATNFLTBB144HSP70C2BfC4ACY021C4BCLASS IIICLASS ICentromerePseudogenesClassical class I and II genesImmune function-related genes（三）免疫功能相关基因1、血清补体成分编码基因2、抗原加工提呈相关基因3、非经典 I类基因4、炎症相关基因二、 HLA I类和 II类基因的表达产物 -HLA分子 HLA-I类和 II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。 I类分子分布于所有有核细胞表面 II类分子由仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如 APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化 T细胞。（一） HLA-I类分子1、组成 ： a链 : HLA-I类基因区编码 ;2m链 : 15号染色体编码2mS Sa2a3S Sa1S S与 CD8分子结合的部位2、结构：1）抗原结合槽： 1和 22、 Ig样区： 3（结合 CD8）和2m（稳定）3、跨膜区：锚定4、胞内区：信息传递1、组成：由 a链和 链组成，均由HLA-II类基因区编码。S SS S12a2a1S S与 CD4分子结合的部位（二） HLA-II类分子2、结构：1）抗原结合槽： 1和 1组成2） Ig样区： 2和 2 （结合CD4）组成3）跨膜区：锚定4）胞内区：信息传递（三）两类等位基因表达具有共显性特点第二节 MHC的多态性 多态性 (polymorphism): 一个基因座位上存在多个等位基因（ allele）。即 群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别 。第三节 MHC的多态性一、多态性： HLA是人体多态性最丰富的基因系统。二、多态性的产生及其意义赋予物种极大应变能力，使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭 ,是长期自然选择的结果。多基因性（ polygeny ） ：指 MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。多态性 (polymorphism)： 指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。不同个体具有不同 DNA序列，编码不同的蛋白分子。DPB DPA DQB DQA DRB DRA C4B C4A Bf C2 B C E A F G othersClass II class III class I1102257284583175325592.1885 alleles In 22 Loci-Data up to July 2004 124155 2 连锁不平衡 （ linkage disequilibrium):分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。北方汉族人群分属 HLA两个 II类基因座位的等位基因频率是：DRB1*0901: 15.6%； DQB1*0701: 21.9%它们同时出现在一条染色体上的理论值为 :3.4%（ 0.034 = 0.156 0.219）；但实际值为 11.3%。后者明显增高，表明在自然选择的作用下，北方汉人中这两个等位基因经常连在一起，构成特定的单元型。单 体 型 (haplotype): 染色体上 MHC不同座位等位基因的特定组合。第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用一、抗原肽与 HLA分子相互作用的分子基础抗原肽的锚定氨基酸与 HLA分子的抗原结合沟槽。HLA分子的肽结合沟槽HLA-I类分子凹槽接纳 8-10个氨基酸残基HLA-II类分子凹槽接纳 13-17个氨基酸残基二、抗原肽与 HLA分子相互作用的特点一定的专一性，但非严格的一对一。包容性：一种类型 HLA分子识别一群带有特定共同基序的肽段。T L W V D P YLVL L D V P I A VS L L P A I V LY M N G T M S LM L L A L L Y LA L W L F F G LDI I RP QP EDK E L K NIEAEQCVKF T D RW DA P N T SLYY T KF TP EY L L TERY P TA LA DD P I L VVVV V TS LK DK K LYK G PA Y D1 2 3 4 5 6 7 8 9等位基因 抗原肽氨基酸残基组成 残基数 抗原肽来源HLA-A* 0201（ I 类）HLA-DRB1* 0405（ II 类）99109991413141715蛋白磷酸酶 389-397BCTI蛋白 103-111IP-30信号肽 27-35酪氨酸激酶 369-377酪氨酸激酶 1-9黑色素瘤抗原热休克蛋白 68-81ras相关蛋白 86-982微球蛋白 83-96PKM2 101-117组织蛋白酶 C62-76核心序列残基（锚着位） 核心序列残基 非核心序列残基抗原肽与 MHC分子相互作用的包容性共用基序 x L/M x x x x x x L/V第四节 MHC分子的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫1.TCR对抗原肽和 MHC分子的双重识别MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成 MHC分子 -抗原肽复合物 供 T细胞识别 形成 MHC 抗原肽 - TCR三分子复合体 启动特异性免疫应答。抗原 X特异性的 TCR与 APC之间 MHC型别相同 识别抗原相同，但MHC型别不同不识别MHC型别相同，但抗原不同