肾素-血管紧张素系统药201348

作用于作用于 肾肾 素素 -血管血管 紧张紧张 素素 -醛醛 固固 酮酮系系 统统 的药物（的药物（ RAAS）九江学院医学院药理教研室九江学院医学院药理教研室 李雪芹李雪芹Tel 血管紧张素原血管紧张素原 激肽原激肽原肾素肾素 激肽释放酶激肽释放酶血管紧张素血管紧张素 缓激肽缓激肽 (血管舒张外周阻力血管舒张外周阻力 ) ACE 血管紧张素血管紧张素 心血管重构心血管重构 无活性物无活性物 （ 一）一）血管平滑肌血管平滑肌 肾上腺皮质肾上腺皮质（分泌醛固酮）（分泌醛固酮）增殖增殖 收缩收缩 水钠潴留水钠潴留外周阻力外周阻力 血压血压 肾素：肾素： 蛋白水解酶，由肾入球小动脉旁蛋白水解酶，由肾入球小动脉旁细胞合成、储存、释放。细胞合成、储存、释放。调控途径：调控途径： 远曲小管致密斑：远曲小管致密斑： NaCl 肾素肾素 肾内压力感受器：肾内压力肾内压力感受器：肾内压力 肾素肾素 球旁细胞球旁细胞 1受体：交感神受体：交感神 经兴奋经兴奋 ，激，激 动动 1受体受体 肾素肾素 血管紧张素原：血管紧张素原： 球状糖蛋白，球状糖蛋白， 452个氨基个氨基酸，肝内合成，在肾素作用下，血管紧酸，肝内合成，在肾素作用下，血管紧张素原的氨基端水解生成张素原的氨基端水解生成 10肽化合物血肽化合物血管紧张素管紧张素 （ Ang ）。）。血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 (ACE)： 激肽酶激肽酶 ， 非非特异性酶特异性酶 ,分布广泛，含分布广泛，含 1277个氨基酸个氨基酸 ,ACE在在 Ang 的羧基端处切去两个氨基的羧基端处切去两个氨基酸（组氨酸酸（组氨酸 -亮氨酸），使亮氨酸），使 Ang 转化为转化为8肽化合物肽化合物 Ang 。ACE还能降解缓激肽还能降解缓激肽血管紧张素肽：血管紧张素肽： Ang 、 Ang Ang 转化为转化为 Ang 有两个途径：有两个途径：ACE、食糜酶、食糜酶血管紧张受体：血管紧张受体： AT1、 AT2肾素肾素 -血管紧张素系统的功能血管紧张素系统的功能RAS 的功能主要通过的功能主要通过 Ang 实现实现 Ang 对多种器官组织功能有重要影响对多种器官组织功能有重要影响改变外周 改变外周阻力 阻力改变外周阻力改变改变肾功能肾功能改变心血改变心血管结构管结构直接收缩血管，直接收缩血管，增加外周阻力，增加外周阻力，升高血压。对心升高血压。对心脏发挥正性肌力脏发挥正性肌力和正性频率作用和正性频率作用 . 促进醛固酮的释放促进醛固酮的释放，增加水钠潴留，增加水钠潴留，促进心肌间质纤维促进心肌间质纤维化化促生长因子：促生长因子：A增加原癌基因的表达，增加原癌基因的表达，如如 c-fos , c-junB增加生长因子的表达和释放，增加生长因子的表达和释放，如如 VEGF， bFGFC增加细胞外基质蛋白的合成，增加细胞外基质蛋白的合成，如胶原，纤连蛋白等如胶原，纤连蛋白等Ang II 的主要作用及其机制的主要作用及其机制快速升压反应 慢升压反应 心血管肥厚与重构 血管紧张素原血管紧张素原 激肽原激肽原肾素肾素 激肽释放酶激肽释放酶血管紧张素血管紧张素 缓激肽缓激肽 (血管舒张外周阻力血管舒张外周阻力 ) ACE 血管紧张素血管紧张素 心血管重构心血管重构 无活性物无活性物 （ 一）一）血管平滑肌血管平滑肌 肾上腺皮质肾上腺皮质（分泌醛固酮）（分泌醛固酮）增殖增殖 收缩收缩 水钠潴留水钠潴留外周阻力外周阻力 血压血压 作用于作用于 RAS的药物的药物1 ACE 抑制药抑制药2 AT1受体阻断药受体阻断药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药Captopril是第一个口服有效，用于是第一个口服有效，用于 临临 床床的的 ACE 抑制抑制 药药 。目前。目前 临临 床床 应应 用的有用的有 17种，在研的有种，在研的有 80余种，自余种，自 81年用于年用于 临临 床床以来，以来， ACE抑制抑制 药药 已成已成 为临为临 床治床治 疗疗 高血高血压压 、慢性心功能不全等心血管疾病的、慢性心功能不全等心血管疾病的 重重要要 药药 物和基物和基 础础 用用 药药 。一、化学结构与分类一、化学结构与分类v 三个结合位点：离子键、氢键、三个结合位点：离子键、氢键、 Zn2+一、化学结构与分类一、化学结构与分类与与 Zn2+结合的是巯基（结合的是巯基（ SH）：卡托普利）：卡托普利与与 Zn2+结合的是羧基（结合的是羧基（ COO-）：依那普利、雷米普利）：依那普利、雷米普利与与 Zn2+结合的是次磷酸基（结合的是次磷酸基（ POO-）：福辛普利）：福辛普利含羧基及次磷酸基的 ACE抑制药与 Zn结合牢固，作用强、持久二、药理作用与作用机制二、药理作用与作用机制1.抑制抑制 ACE酶：阻止酶：阻止 Ang 的生成及其作用：取消的生成及其作用：取消 Ang 收缩血管、刺激醛固酮释收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压的作用放、增加血容量、升高血压的作用 外周阻力外周阻力 、醛固酮、醛固酮 。2.抑制抑制 ACE酶：酶： 逆转和阻止心血管病理性重构逆转和阻止心血管病理性重构 。3.抑制抑制 ACE酶：酶： 保存缓激肽的活性：保存缓激肽的活性： 缓激肽能激活缓激肽能激活 B2受体受体 激活磷脂酶激活磷脂酶 IP3 激激活活 NO合酶合酶 NO。 IP3、 NO可舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细可舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。胞肥大增生重构作用。4.抑制交感神经递质的释放：抑制交感神经递质的释放： 卡托普利能使卡托普利能使 Ang 的生成减少，可减弱的生成减少，可减弱 Ang 对对交感神交感神 经经 冲冲 动动 的易化作用。（减少外周去甲的易化作用。（减少外周去甲 肾肾 上腺素神上腺素神 经递质经递质 的的 释释 放）放）5.保护内皮细胞与保护内皮细胞与 抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用：ACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制抑制药通过减少氧自由基产生与抑制 缓激肽降解，促缓激肽降解，促进进 NO及及 PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。Ang 加速动脉粥样硬化病变进程。加速动脉粥样硬化病变进程。 ACE抑制药能延缓其动抑制药能延缓其动脉粥样硬化病变的进程。作用可能与其降低脉粥样硬化病变的进程。作用可能与其降低 LDL的氧化，抑制血的氧化，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关 6. 抗心肌缺血与心肌保护抗心肌缺血与心肌保护 作用：作用：动物实验，动物实验， 可能与激肽可能与激肽 B2受体有关。受体有关。7. 对胰岛素敏感性的影响对胰岛素敏感性的影响 ：此作用与此作用与 Ang 无关，推测可能与无关，推测可能与 缓激肽，因氯缓激肽，因氯沙坦无此作用。沙坦无此作用。三、临床应用三、临床应用v1.高血压：高血压：可单用或与其他抗高血压药合用治疗可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。（基础用药）高血压。（基础用药）多数多数 ACE抑制抑制 药药 的作用的作用 维维 持持 时间较长时间较长 ，一般只需一，一般只需一日服日服 药药 一次。一次。 24小小 时动态时动态 血血 压检测资压检测资 料表明，多数料表明，多数 ACE抑制抑制 药药 能平能平 稳稳 降降 压压 。降压时的特点降压时的特点1.在降压时不引起反射性心率增快在降压时不引起反射性心率增快 ; 2.直立性低血压也少见直立性低血压也少见 ;3.不出现水钠潴留现象；不出现水钠潴留现象；4.不易产生耐药性不易产生耐药性 ;5.逆转心血管重构，保护靶细胞；逆转心血管重构，保护靶细胞；尽管不同的尽管不同的 ACE抑制药，作用强度、降压作用抑制药，作用强度、降压作用出现的快慢、作用维持时间可不同，但多数出现的快慢、作用维持时间可不同，但多数 ACE抑制药的作用维持时间较长，能平稳降压。抑制药的作用维持时间较长，能平稳降压。【 临床应用临床应用 】v2.充血性心力衰竭：卡托普利用于充充血性心力衰竭：卡托普利用于充血性心力衰竭是有效和安全的治疗药物血性心力衰竭是有效和安全的治疗药物，能降低充血性心力衰竭病人的死亡率，能降低充血性心力衰竭病人的死亡率。（基础用药）。（基础用药）SAVE（ 1992）即生存与心室扩大试验。无）即生存与心室扩大试验。无 症状而射症状而射血分数血分数 40%的的 CHF患者，在心肌梗死患者，在心肌梗死 316天后天后随机分为给卡托随机分为给卡托 普利组普利组 （ 1115例）和例）和 对照组对照组(1116例例 )， 随访随访 42个月。个月。 结果：结果： 对照组对照组 病死率病死率25%， 卡托卡托 普利组为普利组为 20%， 降低约降低约 19%。 卡托卡托普利组的普利组的 再住院率减少再住院率减少 22%。 能达到降低病死能达到降低病死率这一治疗的最终目标。率这一治疗的最终目标。 能逆转左室肥厚、能逆转左室肥厚、 抑抑制心血管的制心血管的 “重构重构 ”，改善心功能，增加心输出，改善心功能，增加心输出量。量。抑制和逆转心血管重构的抑制和逆转心血管重构的药效学观察药效学观察长长 期用期用 药药 能抑制和逆能抑制和逆 转转 心血管重构，减心血管重构，减轻轻 左室重量，改善心肌硬度及心左室重量，改善心肌硬度及心 脏脏 的收的收缩缩 和舒和舒 张张 功能，增加冠状功能，增加冠状 动动 脉血流量；脉血流量；降低降低 动动 脉壁中脉壁中 层层 的厚度，从而增加的厚度，从而增加 动动 脉脉的的 顺应顺应 性和改善性和改善 组织组织 的血流的血流 动动 力学。力学。ACE抑制药抑制药 治疗治疗 CHF的临床应用与评价的临床应用与评价ACE抑制药既能消除或缓解抑制药既能消除或缓解 CHF症状，提症状，提高运动耐力，改进生活质量，又能防止和高运动耐力，改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用于于 CHF 的治疗，常与利尿药、地高辛合用的治疗，常与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗等药合用，作为治疗 CHF 的基础药物。的基础药物。【 临床应用临床应用 】v3.心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血保护作用，能减轻缺血 -再灌注损伤和再灌注损伤和由此引起的心律失常。心肌梗死病人由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期应用卡托普利，能在心肌梗死后早期应用卡托普利，能改善心功能和降低死亡率。改善心功能和降低死亡率。【 临床应用临床应用 】4.治疗糖尿病性肾病和其他肾病：治疗糖尿病性肾病和其他肾病：其保护肾脏的作用与降压作用无关，其保护肾脏的作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。此而是它舒张肾出球小动脉的结果。此作用也与缓激肽有关。作用也与缓激肽有关。四、不良反应四、不良反应1.首剂低血压：首剂低血压： 以卡托普利为例，以卡托普利为例， 3.3%的病的病人首次服用人首次服用 5mg后动脉压降低后动脉压降低 30%以上。以上。2.咳嗽咳嗽 ： 5-20%干咳，女性多见，与剂量无干咳，女性多见，与剂量无关关与与 缓激肽在肺内堆积有关。缓激肽在肺内堆积有关。3.高血钾：高血钾：4.低血糖：低血糖： 与增强胰岛素的敏感性有关。与增强胰岛素的敏感性有关。【 不良反应不良反应 】5.肾功能损伤：肾功能损伤： ACEI可舒张肾出球小动脉，降低肾可舒张肾出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后可消灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后可消失。失。6.妊娠：妊娠： 妊娠中、后期致畸等妊娠中、后期致畸等7.血管神经性水肿：血管神经性水肿： 0.1%-0.2%，与缓激肽有关。，与缓激肽有关。8.含含 -SH化学结构的化学结构的 ACEI的不良反应：卡托普