蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂

S1210007贾本立S1210033陈超S1210045纪德重S1210272张楠蛋白酪氨酸激酶抑制剂123背景介绍肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一 , 近年来随着生活习惯、饮食习惯、环境等多种因素的影响 ,肿瘤的发病率 呈上升 趋势。自 20世纪 40年代盐酸氮芥用于治疗淋巴癌以来 , 抗肿瘤药物的发展迄今为止已有 70余年的历史 , 目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物 有 100多种 。随着对肿瘤发生、发展和转移过程中分子生物学作用机制的研究突破 ,抗肿瘤药物的发展由 传统的细胞毒药物 转向以 分子为靶向的药物 研究 , 对肿瘤的化疗手段也由 单一 药物治疗转向了 多药多靶点 的联合治疗。直接作用于 DNA烷化剂： 氮芥类（环磷酰胺）、亚乙基亚胺类（塞替派）、甲磺酸酯类（白消安）、亚硝基脲类（卡莫司汀）金属铂络合物： 顺铂博来霉素类： 博来霉素作用于 DNA拓扑异构酶的药物Topo ：喜树碱、托泊替康Topo ：多柔比星、米托蒽醌干扰 DNA合成叶酸拮抗物： 甲氨蝶呤嘧啶拮抗物： 氟尿嘧啶、阿糖胞苷嘌呤拮抗物： 磺巯嘌呤纳抗有丝分裂在微管蛋白上有一个结合位点的药物： 秋水仙碱在微管蛋白上有两个结合位点的药物： 长春碱作用在聚合状态微管的药物： 紫杉醇基于肿瘤信号传导机制蛋白激酶抑制剂蛋白酶体抑制剂： 硼替佐米抗肿瘤药物抗肿瘤药物的分类单靶点酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼多靶点酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、达沙替尼家族 受体 表达位置表皮生长因子受体 EGFR、 HER2、 HER3和 HER4 上皮细胞肿瘤胰岛素受体 胰岛素受体等 血液系统肿瘤血小板衍化生长因子受体 PDGFR一 、 PDGFR 上皮细胞肿瘤血管内皮细胞生长因子受体 VEGFR一 1、 VEGFR-2、 VEGFR-3 肝癌、肺癌、卵巢癌成纤维细胞生长因子受体 FGFR-1， FGFR-2， FGFR-3和 FGFR-4。血管生成方面原肌球蛋白受体激酶 TRKA、 TRKB和 TRKC 神经上皮细胞等肝细胞生长因子受体 MET、 RON 肿瘤转移及血管生成红细胞生成素产生肝细胞受体 在血管、肿瘤的生成血管生成素受体 TIEl、 TIE2 肝细胞癌血管发生。白细胞酪氨酸激酶 LTK、 ALK。 传递增殖信号蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶 (RPTK)和非受体酪氨酸激酶 (NRPTK)。许多 RPTK都与肿瘤的形成相关，其原因包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。简单地说，酪氨酸激酶抑制剂的作用机制即抑制以上 RPTK的磷酸化，从而阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿瘤细胞的生长、转移等，起到抗肿瘤的功效。多靶点酪氨酸激酶抑制剂含喹唑啉结构拉帕替尼 、伐地他尼、阿法替尼、西地拉尼、 坎奈替尼含喹啉结构的伯舒替尼、多维替尼、 0SI-930等含吲哚结构 苏尼替尼 、 SU6668、莫替沙尼含吲唑结构 阿西替尼、 BMS-599626、帕佐帕尼等含嘧啶结构的伊马替尼 、 INNO-406、 达沙替尼含哒嗪结构的伐他拉尼、特拉替尼含芳基脲结构索拉非尼 、 KRN951、 CP547632单靶点酪氨酸激酶抑制剂含喹唑啉结构 吉非替尼 、 厄洛替尼含嘧啶结构的 尼罗替尼合成路线厄洛替尼开发公司： 罗氏， 2004年， FDA批准上市作用靶点： 表面生长因子 EGFR医疗用途： 治疗前期化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 , 以及联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌。作用机制： 抑制 EGFR, 进而阻断细胞内酪氨酸激酶磷酸化 , 从而起到抗肿瘤的作用。BA逆合成分析切割方式一（ A） 路线一 美国 Pfizer Inc.N.Y.的 Schnur， Rodney.C.等报道的专利（ US5747498）该路线以 3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后硝化，还原硝基为氨基，环化，氯代，最后和间氨基苯乙炔反应得到产品。优点：此路线为第一条合成路线，试剂原料易得，操作也不复杂，能合成出最终产品。缺点： 1、用到了环境污染严重的氯化试剂，后处理麻烦。2、最终产物的游离碱通过柱层析分离，最终产品的得率和质量都没报道。总体来说，不适合工业化生产。路线二 沈鑫，廖立新等在 2009年报道的专利（ CN101463013A）该路线以 3,4-二羟基苯甲醛为原料，经过氰基化，在和氯乙基乙醚反应，硝化，还原，环合，氯代，最后和间氨基苯乙炔反应得到产品。优点：原料来源简单，合成较方便。缺点：使用了国家禁止的氯化试剂路线三 何茂群，苗得足等在 2012年报道的专利（ CN102584719A）该路线经过氰基化，和氯乙基甲醚反应，再经硝化，还原，然后和 DMF-DMA反应，最后和间氨基苯乙炔反应得到产品。优点： 1、避免了在反应中用到国家禁用、对环境污染大、后处理麻烦的氯化试剂，如草酰氯、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜等。2、缩短了合成路线，提高了收率。切割方式二（ B）路线四 Jyothi Prasad等在 2007年报道的专利（ WO200706091）该路线以 6,7-二甲氧基 -3,4-二氢喹唑啉 -4-酮（ 可直接买到 ）为原料，先脱去 6,7为上的甲基，保护羟基，氯代，和间氨基苯乙炔反应，然后脱去保护，最后和卤代乙基甲醚反应得到产品。优点：省去了成环一步，避免了前面路线中的硝化反应，降低了成本。缺点： 1、该路线先脱甲基再保护，后面还要脱保护，增加了反应的步骤，无形中降低了总产率。2、氯化试剂依然没有避免。路线五 Jyothi Prasad等又在 09年报道的专利（ US2009306377A1）进行工艺改进该路线以 6,7-二甲氧基 -3,4-二氢喹唑啉 -4-酮为原料，经水解，乙酰化保护羟基，对甲苯磺酰氯酰化，和间氨基苯乙炔反应，最后脱保护，和卤代乙基乙醚反应得到产品。优点：避免使用了国家禁止的氯化试剂，如 SOCl2、（ COCl） 2等。缺点：跟上条线一样，经过保护脱保护过程，步骤长。尼罗替尼 市场前景： 慢性粒细胞性白血病 (CML) 是 4种最常见的白血病之一 , 约占白血病病例的 15 % 20 % ,发病率为 1.6 /10万。在美国 , C ML患者每年新增约 5000例 ,男女比例为 1 .4B1 ,生存超过 20年的不到 10%。 2001年 , 首个 Bcr - Ab l激酶抑制剂 伊马替尼在美国获准上市 ,为 C ML的治疗提供了良好选择,但因其发生 Bcr - Ab l基因突变而产生了耐药性。尼罗替尼有很好的市场前景。开发公司： 诺华公司， 2007年FDA批准上市作用靶点： 表面生长因子 EGFR医疗用途： 治疗对伊马替尼耐 药或者不能耐受的慢性期或加速期的 Ph+CML患者。逆合成切割方式 一路线一 Bretenstein,Werner 等人于 2004 年报道的专利（ wo 04/005281）中间体 1中间体 2中间体 1中间体 2目标产物分成两部分分别合成，最后拼合在一起。1、 首先由咪唑对苯环亲核取代，后对氰基水解为羧基，接下来进行 Schmdit反应将羧基变为氨基得到中间体 1.2、 底物在酸性条件下和氰胺反应是生成胍基，再和已经制备的中间体 3反应得到环合产物。该步骤是合成嘧啶环的通用方法（用 1,3二羰基化合物或其前体物和还有 N-C-N的片断合成）。得到中间体 2.Mckenna， Joseph 等人于 2006年报道的专利进行工艺改进（ wo2006135641）由于 Breitenstein专利中最后一步是将酯水解后同胺进行偶联，用到了氰基磷酸二乙酯，这一步给出了低收率且收率不稳定，并且氰基磷酸二乙酯价格不菲，故对其改进，在 Mckenna的专利中用了甲酯和胺在强碱性条件（如叔丁醇钾），于 -50 C温度下，于有机溶剂中（如四氢呋喃， DMF等）可得到 67%产率。逆合成切割方式 二路线二 2007 Huang ,Wei-sheng ; Shakespeare , William C et al. Synthesis此路线的 最后 一步 用 BuchwaldHartwig反应进行偶联。中间体 2可由多种方法得到， 以上 两 种方法 ， 分别是 2009年由 Kalesh , Karunakaran 等人报道 和 2011年由 Koroleva , E.V等人报道的由氰胺原位合成氰胍最后脱掉氰得到。路线三 2009 CHEN Yong-jiang et al Chinese Journal of Pharmaceuticals优点： 综合了 2007和 2004年的方法并将第一步改为碳酸铯和碘化亚 铜使产率提高更适合工业生产。缺点： 最后 需 先将胺保护，水解得苯甲酸，将苯甲酸制成活性酰胺后和和中间体1进行交换酰胺化得 Boc保护的产物 ， 最后得去保护。路线四 张杰，贺良冲等人于 2012 年报道的专利（ CN102321073）评价：作为最新的尼罗替尼的合成路线，用到的试剂更温和，路线更短，较适合于工业生产。拉帕替尼开发公司： 英国葛兰素史克公司， 2007年 FDA批准上市作用靶点： 表面生长因子 EGFR和 HER-2医疗用途： 治疗晚期阳性乳腺癌，与卡培他滨联用。市场前景： 美国癌症学会统计显示，每年乳腺癌新确诊的病例达 18万，而每年大约有 8000-10000女性死于转移性 HER-2阳性乳腺癌，拉帕替尼有很好的市场前景。可直接购买虽商品化，但价格昂贵逆合成分析+切割方式 一关键中间体 1关键中间体 1的合成李飞，王武伟等人于 2009年报道的专利（ CN101575319）评价：两条线最大的不同在于，下面一条线避免了使用 SOCl2、 POCl3等氯化试剂，污染小，操作简单，收率也相应提高，相对于上面一条线，比较适用于工业化大生产。路线一 葛兰素公司于 1998年申请的专利（ WO9935146 ）中间体 1缺点：采用了剧毒的有机锡试剂，对生产的安全性、药品的安全性以及环保具有很高的风险。另外，药物中间体需进行柱层析分离纯化，后处理复杂。线路二 李兴等人于 2009年在 中国医药工业杂志上发表的 “拉帕替尼的合成 ”优点：避免了剧毒物的使用，该方法已用于工业化规模生产，收率较高。缺点：中间体 2的 -CHO高温不稳定；每步都要纯化处理，需用大量溶剂，污染环境，成本高，而且生产周期长。中间体 2路线三 武汉人福医药股份有限公司于 2012年申请的专利（ CN102675297A）优点：起始原料易得，制备过程中无难分离化合物，所有中间体及成品都可以通过重结晶得到。缺点：氮气保护反应步骤，需进