常见治疗深部真菌感染药物的比较ppt课件

常见治疗深部真菌感染药物的比较 1 抗真菌药物的发展抗真菌药物的发展 Nystatin Amphotericin B (1958) Griseofulvin 5-FC Miconazole KetoconazoleFluconazole Itraconazole L-AmB ABCD ABLCTerbinafine VoriconPosacon SordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin 2 系统性抗真菌药物分类 分类 代表药物 多烯类 两性霉素 B（ Amphotericin B） 唑类 （吡咯类） 咪唑类 第一代 咪康唑（ Miconazole） 第二代 酮康唑（ Ketoconazole） 三唑类 第一代 伊曲康唑（ Itraconazole） 氟康唑（ Fluconazole） 第二代 伏立康唑（ Voriconazole）泊沙康唑（ Posaconazole） 棘白菌素类 卡泊芬净（ Caspofungin） 米卡芬净（ Micafungin） 阿尼芬净（ Anidulafungin） 嘧啶类 氟胞嘧啶（ Flucytosine） 丙烯胺类 特比萘芬（ Terbinafine） 3 抗真菌药物作用机制 p 细胞壁 p 细胞膜 p 核酸 p 其他： 作用于线粒体 DNA 作用于真菌繁殖周期 4 多烯类两性霉素 B p优点 抗真菌谱广，耐药真菌少，价廉， 金标准 p缺点 毒性大，不良反应多 (即刻肝、肾、血液、低钾、心脏等 ) 不能透过血脑屏障 给药需从小剂量递增 5 真菌 两性霉素 B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净 白念 热带念 近平滑念 克柔念 光滑 滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉 镰刀霉 根霉 毛霉 * Modified after OBrien et al, ASH Edu, 2003 * * * * 多烯类两性霉素 B 抗菌谱 6 多烯类两性霉素 B脂质剂型 类别 通用名 给药途径 批准年份 商品名 多烯类 两性霉素 B 静脉，口服 1958 Fungizone 多烯类 两性霉素 B脂质体复合物 静脉 1995 Abelcet 多烯类 两性霉素 B胶样分散剂 静脉 1996 Amphotec 多烯类 两性霉素 B脂质体 静脉 1997 AmBisome 7 多烯类两性霉素 B 与磷脂复合构成带状结构 ，颗粒大小 : 1.6-11 m Amphotec ABCD 两性霉素 B脂质体复 合物 两性霉素 B胶样分散剂 两性霉素 B脂质体 Ambisome L-AMB 与胆固醇硫酸酯结合形成 小脂质片状物， 盘状颗粒 颗粒大小 : 0.12-0.14m 包裹在含磷脂的脂质微 粒中，单层的脂质体 颗粒大小 : 0.08 m Abelcet, ABLC 8 两性霉素 B及三种脂质基制剂比较 AmB含量 每日剂量 两性霉素 B去氧胆酸盐 2 7 0.5-1mg/kg 两性霉素 B脂质体复合物（ ABLC） 33 5mg/kg(用 5糖水 ) 两性霉素 B胶样分散剂（ ABCD） 50 3-6mg/kg 两性霉素 B脂质体（ L-AmB） 10 4mg/kg 9 两性霉素 B及三种脂质基制剂比较 名 称 脱氧胆酸盐 Amphotec(ABCD) Abelcet(ABLC) AmBisome(L-AmB) 静滴即时毒性 较高 相仿 较低 肾毒性 较低 较低 较低 血峰浓度 (ug/ml) 1.1(0.6mg/kg) 1.7(5mg/kg) 3.1(5mg/kg) 83(5mg/kg) 分布容积 增加 增加 减少 清除 增加 增加 减少 剂量 (每日， mg/kg) 0.7-1.5 3 6 5 3 5 滴速 2-4h 1mg/kg(每 h) 2.5mg/kg(每 h) 30 60min 用前试验剂量 需要 需要 不需 不需 10 两性霉素 B及三种脂质基制剂比较 p 输药反应 L-AmB发生率较 ABLC， ABCD及常规制剂低，只有 ABCD在首次用药时需用小剂量试验 p 输药时间 L-AmB最短 (30 60分钟 )， ABLC每小时 2.5mg/kg， ABCD每小时 1mg/kg pL-AMB最具优势 p 疗程中仍需监测肝、肾功能 11 两性霉素 B应用建议 p 两性霉素 B含脂制剂 确认 能够降低药物肾毒性 p 适宜剂量的两性霉素 B含脂制剂抗菌作用与两性霉素 B脱氧胆酸盐作用相等 p 没有证据显示其疗效优于两性霉素 B脱氧胆酸盐 p 尽管缺乏临床证据，但两性霉素 B含脂制剂在中枢神经系统感染的治疗中可 能具备更好的穿透性。 p 多项临床研究发现 在 毛霉病 治疗中， 两性霉素 B含脂制剂治疗效果和生存率 显著优于两性霉素 B脱氧胆酸盐。 p 含脂制剂最适于需要长期大剂量使用两性霉素 B（ 1.0mg/kg/d ） 且要降低肾毒性风险的患者 2011ATS 指南 Best practice guidelines for the management of amphotericin B lipid complex. Expert Opin Drug Saf. 2010. 9(1): 139-147. An official american thoracic society statement. Am J Respir Crit Care Med, 2011,183(1):96-128. Recent advances in the treatment of mucormycosis. Curr Infect Dis Rep. 2010. 12(6): 423-429.12 吡咯类 咪唑类： 克霉唑 酮康唑 咪康唑 益康唑 吡咯类 三唑类： 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 口服吸收差， 毒副作用大， 多局部用药使用 13 三唑类 p 治疗深部真菌感染的一线药物 p 具有高效、广谱、低毒等优点 p 三唑类抗真菌药物可作用于人体的肝脏细胞 P450酶，具有一 定的肝毒性 结构分类 第一代 第二代 氟康唑类 氟康唑 伏立康唑 伊曲康唑类 伊曲康唑 泊沙康唑 14 真菌 两性霉素 B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净 白念 热带念 近平滑念 克柔念 光 滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉 镰刀霉 根霉 毛霉 * Modified after OBrien et al, ASH Edu, 2003 * * * * 三唑类抗菌谱 15 三唑类 -比较 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 给药途径 口，静 口，静 口，静 口 生物利用度 ( ) 90 36(胶囊 ) 55(溶液 ) 96 8-47 半衰期 (h) 22-35 15-20 6 16-31 蛋白结合率 ( ) 11 99.8 58 95 CSF，穿透性 ( ) 60-80 64.0 1.0 0.03 0.02 0.03 0.12 未定名念珠菌未定名念珠菌 10 1.0 64.0 64 8.0 8.0 8.0 16 24 伊曲康唑：对各种曲霉菌都有很好的抗菌活性伊曲康唑：对各种曲霉菌都有很好的抗菌活性 Cuenca-Estrella M. Antimicrob. Agents Chemother. 2006 Mar, 50: 917. 2006年西班牙研究 菌株菌株 二性霉素二性霉素 B 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 烟曲霉烟曲霉 375 0.50 0.50 1.0 黄曲霉黄曲霉 110 2.0 1.0 2.0 土曲霉土曲霉 74 8.0 0.50 1.0 黑曲霉黑曲霉 55 0.25 4.0 1.0 25 伊曲康唑 p 曲霉病 p 念珠菌病 p 隐球菌病（非脑膜炎） p 组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、暗色真 菌、孢子丝菌病等深部真菌感染 -一线用药 p 皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮 肤粘膜念珠菌病 26 伏立康唑 伏立康唑伏立康唑 化学结构 氟康唑 加入一个甲基 氟代嘧啶环 取代三唑环 27 伏立康唑 优点优点 缺点缺点 抗菌谱广，包括霉菌抗菌谱广，包括霉菌 对念珠菌是抑菌剂，非杀菌剂对念珠菌是抑菌剂，非杀菌剂 对曲霉菌属有杀菌作用对曲霉菌属有杀菌作用 氟康唑耐药的念珠菌，对其有交氟康唑耐药的念珠菌，对其有交 叉耐药叉耐药 有口服及胃肠外剂型有口服及胃肠外剂型 潜在的药物相互作用潜在的药物相互作用 副作用包括短暂的视觉障碍和心副作用包括短暂的视觉障碍和心 血管问题血管问题 28 伏立康唑 -适应症 p 伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、 可能威胁生命的真菌感染 p 侵袭性曲霉菌病一线治疗（ 2008IDSA/2011ATS） p 对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染 (包括光滑 、克柔念珠菌 ) p 由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染 29 伏立康唑 p 口服 和静脉两种剂型，可以序贯 治疗 p 组织 分布广泛，可通过 血脑屏障 p 首次给药应给予负荷剂量 静脉 口服 负荷剂量 (第一个 24小时内 ) 6mg/kg q12h 400 mg q12h 维持剂量 (第一个 24小时后 ) 4 mg/kg bid 200 mg bid 30 伏立康唑 -安全性 p 伏 立康唑的药代动力学个体间差异很大 。 肝脏 细胞色素 P450 同工酶 弱代谢 （亚洲人 1520%，高加索人 23%） /强代谢 p 药物浓度检测能够提高疗效和增加安全性 Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect Dis, 2008,46(2):201-11. The Effect of Therapeutic Drug Monitoring on Safety and Efficacy of Voriconazole in Invasive Fungal Infections: A Randomized Controlled Trial. Clin Infect Dis, 2012. 31 伏立康唑 -安全性 p 常见视觉障碍 视觉增强，视力模糊，色觉改变，畏光 口服发生率 15% 静脉发生率 30% p 最常见导致停药的药物相关性不良事件 ： 肝 酶升高、皮疹和 视觉障碍 32 泊沙康唑 p 伊曲康唑的衍生物。 p 抗菌谱广，体外优于氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 p 对曲霉的活性与两性霉素 B相似 p 对光滑、克柔念珠菌，耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用 差 p 三唑类药物中是唯一对接合菌有良好抗菌活性的药物 33 真菌 两性霉素 B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净 白念 热带念 近平滑念 克柔念 光 滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉 镰刀霉 根霉 毛霉 * * * * * 泊沙康唑抗菌谱 34 泊沙康唑 p 只有口服制剂，重症侵袭性感染疗效有限 p 较好地透过血脑屏障，脑脊液中药物浓度 高 p 饱和 吸收现象 （ 800mg），高脂饮食有助吸收 p 严重免疫缺陷患者预防侵袭性真菌感染（ FDA， 2006） 200 mg 3/日（ A-I） 35 棘白菌素 p -（ 1， 3） -D葡聚糖合成 酶 的非 竞 争性抑制 剂 ，作用于真 菌 细 胞壁 p 破坏 真菌 细 胞壁糖苷合成， 为 杀 菌 剂 p 分子量 大，无口服 制 剂 p 有 三个品种 卡泊芬 净 米卡芬 净 阿尼芬 净 36 真菌 两性霉素 B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净 白念 热带念 近平滑念 克柔念 光 滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉 镰刀霉 根霉 毛霉 * * * * * 棘白菌素抗菌谱 37 棘白菌素 -特点 p 真菌 选择 性 好 ， 安全性高 p 哺乳 动 物无 细 胞壁， (1,3)-D-葡聚糖并不存在于哺乳 动 物的 细 胞 中，故 该药对 人体的毒性 较 低 。 p 抗菌 谱 较 广 p 体外抗菌活性研究 显 示，棘白菌素 类药 物 对 念珠菌属是 杀 菌 剂 （耐 药 的白念） ， 对 曲霉和肺 孢 子菌是抑菌 剂 ， 对 双相真菌（ 组织 胞 浆 菌、 皮炎芽生菌、粗球 孢 子菌、 马 内菲青霉）的菌 丝 相也有 较 强 的抑菌 活性 p 对 隐 球菌、 镰 刀霉和接合菌等 无效 p 分子量大，口服生物利用度低，只能 经 静脉 给药 p 不易透 过 血 脑 屏障 38 卡泊芬净 p 对 念珠菌抗菌活性与两性霉素 B相似， 优 于吡咯 类 和氟胞 嘧啶 p 对 近平滑念珠菌 作用明 显 强 于米卡分 净 和阿尼芬 净 p 与 吡咯 类 和 唑类 抗真菌 药 物 作用靶点不同 ，无交叉耐药，在与两性霉素 B或伏立康唑联合应用可增强的抗真菌 活性 p IDSA指南 推荐卡泊芬 净 作 为 粒 细 胞减少伴持 续发热 患者 经验 性抗真菌 治 疗 的一 线 用 药 ，侵 袭 性曲霉病的二 线 用 药 。 Clinical practice of IDSA. Clin Infect Dis, 2009,48(5):503-35. 39 米卡芬净 p 已上市棘白霉素 类药 物中米卡芬 净 抗菌活性最 强 p 对 近平滑念珠菌作用