从临床角度看抗菌药物到合理应用ppt课件

1 耐药形势下抗菌药的合理应用 2 3 BAD BUG, NO DRUG, NO ESKAPE Enterococcus Staphylococcus Klebsiella Acinetobacter Pseudomonas Enterobacter 4 自二十世纪八十年代以来新抗菌药上市速度明显下降 美国批准上市的新抗菌药物 1983-2010 5Modified from Spellberg B. CID 2004; 38: 1279 03 吉米沙星 Gemifloxacin 03 达托霉素 Daptomycin 04 替利霉素 Telithromycin 05 替加环素 Tigecycline 07 多立培南 Doripenem 07 Retapamulin 08 头孢罗膦 Ceftaroline 09 特拉万星 Telavancin World Health Day 7 April 2011 Antimicrobial resistance and its global spread 6 抗菌药物的合理应用策略 (一 )抗菌药物临床应用的基本原则 (二 )抗菌药物敏感试验 (三 )抗菌药物的预防性应用 (四 )抗菌药物的联合治疗 (五 )抗菌药的投药法 (六 )根据 PK/PD原则制定给药方案 (七 )不同病理情况抗菌药物的应用 7 慢性咳嗽和黄痰 -原因 哮喘 后鼻腔鼻漏 病毒感染后气道高反应性 胃酸返流 吸烟相关的慢性支气管炎 支气管扩张症 弥漫性泛细支气管炎 肺泡蛋白沉积症 急性发热 WBC不高 /淋巴增高（无感染灶）病毒！ WBC增高 /中性粒增高 /核左移 可能细菌！ 部位 /病原体？ 原发性菌血症？ 慢性发热 IE、布病、慢性感染灶？结核病？ 非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤 正确诊断是正确治疗的前提 发热的诊断与鉴别诊断 8 Improving the Probability of Positive Clinical Outcomes Bacteria Pharmacodynamics Toxicity Resistance Pharmacokinetics Infection Host Defenses Drug Host McKinnon PS, Davis SL. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23:271-288. Dosing issues 9 (一 )抗菌药物的临床应用基本原则 1. 尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行 细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗 2. 根据药物的抗菌谱、药动学、适应证、不良反 应等结合药源价格等选用抗菌药物 3. 按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退 等患者 10 2010 CHINET主要细菌在各标本中的分布（）主要细菌在各标本中的分布（） 伤口 分泌物尿液 脑积液等无菌体液 呼吸道 标本 血液 金葡菌 (11.6) 克雷伯菌属 （ 14.9） 铜绿假单胞菌 (16.5) 不动杆菌属 (21.3) 变形杆菌属 (4.0) 克雷伯菌属 (8.8) 肠球菌属 （ 22.2） 大肠埃希菌 (47.2) 铜绿假单胞菌 (10.2) 肠球菌属 (11.0) 大肠埃希菌 (21.3) 金葡菌 （ 25.9） 凝 (-)葡萄球菌 (50.2) 大肠埃希菌 (11.5) 肠球菌属 (19.1) 大肠埃希菌 （ 19.6） 变形杆菌属 (4.0) 20405株 8848株 5648株 2163株 2399株 肠球菌属 (7.4) 克雷伯菌属 （ 9.0） 凝 (-)葡萄球菌 (17.9) 11 (一 )抗菌药物的临床应用基本原则 1. 尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行 细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗 2. 根据药物的抗菌谱、药动学、适应证、不良反 应等结合药源价格等选用抗菌药物 3. 按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退 等患者 12 临床常用青霉素类药物的抗菌活性 病原菌病原菌 青霉青霉素素 G 青霉青霉素素 V 氨苄氨苄西林西林 苯唑苯唑西林西林 哌拉哌拉西林西林 替卡替卡西林西林 美西美西 林林 替莫替莫西林西林 G P C 金黄葡萄球菌金黄葡萄球菌 + + 化脓性链球菌化脓性链球菌 + + + + + + + 肺炎链球菌肺炎链球菌 + + + + + + + 粪肠球菌粪肠球菌 + + + + G N B 大肠埃希菌大肠埃希菌 + + + + + 克雷伯菌属克雷伯菌属 + + + 肠杆菌属肠杆菌属 + + + + 粘质沙雷菌粘质沙雷菌 + + + + 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 + + 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 + + + + 奈瑟淋球菌奈瑟淋球菌 + + + + + 脆弱类杆菌脆弱类杆菌 + + + 13 各代头孢菌素有不同特点 G+菌菌 G-菌菌 绿脓绿脓 肾毒性肾毒性 酶稳定酶稳定 一代一代 + + + + 二代二代 + + + + 三代三代 + + +/+ + 四代四代 + + + + 14 各种酶抑制剂复方制剂的比较 AM-SB AM-CL TC-CL CPZ-SB PIP-TAZ 商品名 优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星 肠杆菌科 2 2 2 3 3 2 3 绿脓、沙雷菌 2 3 3 3 不动杆菌 2 2 肠球菌 2 2 2 3 嗜麦芽窄食单胞菌 3 3 2 15 广谱抗生素抗菌谱比较广谱抗生素抗菌谱比较 细菌 BLIC 碳青霉烯类 FQ 3GC 4GC GPC V V V/X V(部分 ) V GNB V V V V V 绿铜绿假 单胞菌 V V V V(部分 ) V 厌氧菌 V V V(部分 ) 肠球菌 V V 16 抗耐药革兰阳性菌的药物 17 万古霉素 /替考拉宁 vancomycin 利奈唑胺 linezolid 达托霉素 daptomycin 类型 糖肽类 噁 唑烷酮类 环脂肽类 抗菌类型 慢性杀菌剂（葡萄球菌 ） * 抑菌剂（肠球菌 / 葡萄球菌） 快速杀菌剂 Cidal vs. G(+) 抗菌谱 G(+) G(+) G(+) 作用部位 细胞壁 核糖体 RNA 亚基 细胞膜 *总体而言 , 对肠球菌是抑菌剂 , 对葡萄球菌和链球菌是慢性杀菌剂 (一 )抗菌药物的临床应用基本原则 1. 尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行 细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗 2. 根据药物的抗菌谱、药动学、适应证、不良反 应等结合药源价格等选用抗菌药物 3. 按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退 等患者 18 (一 )抗菌药物的临床应用基本原则 3. 抗菌药物需避免应用或严加控制的情况 预防用药、局部用药、联合用药、病毒性感染 、发热原因未查明者等 3. 适当的给药方案、剂量和疗程 4. 综合性治疗措施 19 (二 )药物敏感试验 1. 琼脂扩散法 (纸片法， Kirby-bauer)测抑 菌圈大小画分 S,I,R 2. 稀释法琼脂稀释法，肉汤稀释法，微量 稀释法 3. E测定法 (Epsilometer test)测 MIC值 判断标准：通常根据 NCCLS判断结果 4. 自动化药敏测 MIC ATB系统， Vitek系统 ， Micro Scan等，不宜用于细菌耐药性监 测 20 药敏试验的临床意义 敏感 (S)常规剂量时的平均血浓度超过 MIC的 5倍以上，用常规剂量通常有效 中介 (I)常规剂量时的平均血浓度等于或 略高于 MIC，需用高剂量或对药物浓缩部 位的感染可能有效 耐药 (R)药物的 MIC高于其常规剂量时的 血浓度，通常治疗无效 21 The Greek View of the Appropriate Definitions Based on the Chaos of Resistance Mechanisms Falagas ME, Karageorgopoulos DE. CID 2008;46:1121 Magiorakos AP, et al. CMI 2011 22 2011 CHINET MSSA(2954株 )与 MRSA(3033株 )的耐药率（ %） MRSA的耐药率 MSSA 约 80%和 71%的 MRSA对 TMP/SMZ和磷霉素敏感 MSSA对 内酰胺类、 磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率 10%（ TMP/SMZ 16.6%） 无利奈唑胺或替考拉宁耐药株 23 2011 CHINET 15家医院粪肠球菌 (2062株 )和屎肠球菌 (2073株 ) 的耐药率（ %） 2010年 VRE株 粪肠 (10株 ) 屎肠 (64株 ) vanA(6株 ) vanB(4株 ) vanA(41株 ) vanB(23株 ) 屎肠球菌的耐药率粪肠球菌，但氯霉素反之 粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素、氨苄西林的耐药率低 少数屎肠球菌、粪肠球菌对万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药 2株粪肠球菌、 76株屎肠球菌 vanA： 31株 vanB： 18株 vanF： 7株 24 中国 CHINET和上海耐药性监测网 金 葡菌中 MRSA检出率 年份 中国 CHINET 上海耐药性监测网 总菌株数 G(+)菌 金葡 % MRSA % 总菌株数 G(+)菌 金葡 % MRSA % 2005 22774 33.1 29.0 69.2 30635 34.7 32.3 65.6 2006 33945 31.8 28.7 58.4 31316 36.4 30.6 64.6 2007 36001 34.3 27.4 58.0 35907 37.0 32.1 61.1 2008 36216 30.5 32.2 55.9 35979 32.2 38.8 62.3 2009 43670 29.0 32.5 52.7 37167 30.0 37.3 56.5 2010 47850 28.4 32.8 51.7 41326 30.3 30.2 57.9 2011 59287 28.5 35.6 50.6 56032 28.7 38.6 56.9 金葡菌中 MRSA的检出率： CHINET耐药性监测网显示 52% 69%； 上海地区细菌耐药性监测网显示 56% 65% MRSA的检出率有所下降 25 25 2011年 CHINET 15家医院 6981株克雷伯菌属耐药率（ %） 对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升 26 2011年 CHINET 15家医院 24829株肠杆菌科细菌耐药率（ % ） 抗菌药物 耐药 敏感 亚胺培南 4.8 92.3 美罗培南 4.1 94.5 厄他培南 6.1 85.0 阿米卡星 8.3 89.0 磷霉素 8.6 89.3 哌拉西林 /他唑巴坦 9.6 81.1 头孢哌酮 /舒巴坦 10.3 73.1 头孢他啶 30.7 63.8 头孢吡肟 22.7 69.8 庆大霉素 38.7 59.3 对碳青霉烯类的耐药率为 4.1% 6.1%； 对阿米卡星、磷霉素和两种酶抑制剂复方的耐药率 10% 27 2005-2011年 CHINET耐药监测铜绿假单胞菌 对碳青霉烯类的耐药率（ %） 铜绿 株数 2005 2646 2006 3591 2007 3988 2008 4130 2009 4912 2010 2265 2011 6012 28 2011年 CHINET 15家医院 6012株铜绿假单胞菌耐药率（ %） 29 耐药性逐年增加 CRAB是 21世纪的耐药哨兵事件，是 21世纪的 MRSA % year 耐药性 (CHINET数据；不动杆菌） 30 2011年 CHINET 15家医院 6723株不动杆菌属 (鲍曼不动 88.6%) 细菌的耐药率（ %） 对多黏菌素的耐药率低 对亚胺培南、美罗培南的耐药率 60%（ ） 对两种舒巴坦合剂的耐药率 （ 40%-60%） 对多数抗菌药的耐药率 60% 31 嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁 （中国（中国 CHINET 2005-2010） 舒普深 左氧氟沙星 SMZ-TMP 耐药率（ % ） 菌株数 1088 1207 1180 1274 1656 1661 %（总株数） 4.8 3.6 3.3 3.5 3.8 3.5 %（革兰阴性菌） 7.1 5.2 5.0 5.1 5.3 4.8 %（非发酵菌） 15.8 12.4 12.2 12.3 12.9 12.1 米诺环素 1.细菌对受试抗菌药的耐药率近年趋向平稳； 2.亚胺培南、美罗培南的耐药率 25-30%； 3.对舒普深的耐药率为 18%，对特治星的耐药率为 25%；头孢吡肟和头孢他啶的耐药率相仿，约 20% 4.对环丙沙星的耐药率约 25%、对阿米卡星的耐药率约 20% 32 2011年 CHINET 15家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（ % ） 抗菌药物 嗜麦芽窄食单胞菌（ 1889株） 抗菌药物 伯克霍尔德菌属 （ 363株） 耐药 敏感 耐药 敏感 头孢哌酮 /舒巴坦 19.0 58.5 哌拉西林 /他唑巴坦 12.6 79.3 左氧氟沙星 10.0 87.2 头孢他啶 18.0 76.8 复方磺胺甲 噁 唑 16.6 81.8 美罗培南 13.5 77.4 米诺环素 1.8 84.8 复方磺胺甲 噁 唑 41.0 52.1 米诺环素 5.0 85.9 33 2011年 CHINET 15家医院 16233株非发酵菌耐药率（ % ） 抗菌药物 耐药 敏感 头孢哌酮 /舒巴坦 28.5 52.7 美罗培南 45.2 52.2 阿米卡星 35.3 60.9 头孢他啶 39.6 51.2 头孢吡肟 41.9 51.5 哌拉西林 /他唑巴坦 41.4 54.5 亚胺培南 48.6 49.0 环丙沙星 43.7 50.7 34 广泛耐药 (XDR)菌株在革兰阴性菌中的 检出率 (中国 CHINET 2005-2010) 年份 肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 受试株 PDR株 % 受试株 PDR株 % 受试株 PDR株 % 2010 5032 189 3.8 5080 86 1.7 4949 1058 21.0 2009 4556 81 1.8 4912 85 1.7 4163 709 17.0 2008 3078 10 0.3 4130 85 2.1 3120 340 10.9 2007 3078 10 0.3 3988 129 3.2 2718 76 2.8 2006 3107 5 0.2 4702 144 3.0 2734 105 3.8 2005 2080 2 0.1 2473 104 4.2 1904 279 14.7 XDR在肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌的检出率有逐年上升的趋势 *对除 1或 2种 抗菌药（黏菌素或替加环素）外的所有抗菌药耐药的菌株 35 (三 )抗菌药物的预防应用 临床上常采用预防用药的一些情况 发热 上感 其他病毒性疾病麻疹、肝炎、灰髓炎、水痘等 昏迷 休克 慢支 中毒 心力衰竭 肿瘤 激素应用 粒减 (各种原因引起 ) 上述患者中预防用药既缺乏指证，也无效果，并易 导致耐药菌感染 36 内科 (及儿科 )预防用药原则 预防一、二种特殊细菌引起感染时可能有相当效果 如目的为防止任何细菌侵入，往往徒劳无功 在一段时间内预防感染可能有效；如长期用药预防 常不能达到目的 原发疾病可以恢复 (或纠正 )者，预防用药可能有效 ；如原发病症不能治愈或纠正，或用于免疫缺陷病 人，预防用药应尽可能少用或不用；可于出现感染 征兆时作各种培养和药敏试验，并及早给予经验治 疗 37 内科 (儿科 )预防用药可能有效者 流感病毒感染流行时对易感者 (老年、婴幼 儿 )；器官移植受者预防乙肝 拉米夫定 接触含 HIV血或体液 (接触尿液不需 ) 风湿热复发风心儿童，风湿热或链球菌 咽峡炎儿童及成人 流脑流行时集体机构 (部队，托儿所，学 校 )中密切接触者及家庭儿童 结核病与开放结核患者密切接触儿童， 结素试验新近阳转者 38 内科 (儿科 )预防用药可能有效者 新生儿预防淋菌或衣原体眼炎 流感杆菌脑膜炎患者家中幼儿，或与患 者有密切接触者 卡氏肺孢菌 AIDS患者 CD43h或失血量大（ 1500ml）者可手术中给第 2剂 n 清洁污染手术预防用药时间为 24h，必要时 延长至 48h n 污染手术 43 抗生素预防性应用的时间和手术切口感染的危险性 The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infection N Engl J Med 1992;326:281 Incision Hours before incision Hours after incision AntibioticAdministered n 2847 44 Duration of Antibiotic Treatment for Penetrating Abdominal Trauma: A Prospective Trial n Prospective, double-blind trial n 515 patients n Cefoxitin/cefotetan: 1 day vs. 5 days n Severe abdominal trauma defined by ATI25 n Major abdominal infection: abscess, fasciitis, peritonitis Fabian TC, et al. Surgery. 1992;112:788-794. Incidence of Major Abdominal Infection 24 Hours 5 Days All Patients 14% 15% ATI25 17% 30% 45 抗菌药物联合应用的结果 协同作用 1 12 相加作用 1+1=2 无关作用 1+1=1 拮抗作用 1+1MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加 l 代表药物： 内酰胺类 、大环内酯类、克林霉素 和万古霉素 q 第二大类：浓度依赖型 l 药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而 增加 l 代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等 54 0 AUC24/MIC TMIC Cmax/MIC Concentration Time (hours) MIC 时间依赖性 抗菌药药效学与药动学关系研究抗菌药药效学与药动学关系研究 Cmax=Peak serum concentration AUC24=Area under the curve 浓度依赖性 55 抗菌药物的局部应用原则 选用能杀灭或抑制局部细菌而毒性较小者 选用刺激性小的药物，以免损伤局部组织 不易引起过敏反应 尽量采用主要供局部应用的药物如新霉 素、杆菌肽、莫匹罗星、 SD-银盐等，避 免用主要供全身应用的药物 用于大面积烧伤或创伤时，注意因创面吸 收药量过多发生不良反应的可能 56 1、老年感染患者抗菌药物应用原则 避免采用肾毒性药物氨基糖苷类，万古 , 必须采用时按肾功能调整给药方案 剂量宜适当减少，或用最小有效量 宜选用杀菌剂 (七 )不同病理生理情况抗菌药物的应用 57 2、抗菌药物在新生儿患者中的应用 药物的给药间期通常较成人或年长儿为长 主要经肝脏代谢的抗菌药 (如氯霉素、磺胺 药 )及经肾排泄的抗菌药 (如氨基糖苷类、万 古霉素 )应尽量避免应用，必须采用时应进 行血药浓度监测 不可用氟喹诺酮类 不宜肌注给药 需按日龄而调整给药方案 (1个月内 ) 58 3、妊娠期患者用药 FDA妊娠期用药分类 n A类：在孕妇中进行的研究无危险性； n B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资 料，或动物中有毒性，人类研究无危险性； n C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药 物的应用可能利大于弊； n D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获 益可能大； n X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。 59 抗菌药物在孕妇中的危险性分类 (根据美国 FDA分类 ) 药物 分类 药物 分类 药物 分类 氨基糖苷类 D 利奈唑胺 C 磺胺药 /TMP C 内酰胺类 B 大环内酯类 B 四环素类 D 氯霉素 C 克拉霉素 C 万古霉素 C 喹诺酮类 C 甲硝唑 B 两性霉素 B B 克林霉素 B 呋喃妥因 B 氟胞嘧啶 C 磷霉素 B 达托霉素 B 吡咯类 C 60 1、肝功能减退时抗菌药物的应用 (1)主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并 无明显毒性反应发生。 处理：慎用或减量。大环内酯类 (除外酯化物 )、 林可、克林 (2)主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除 减少或代谢物排出减少导致毒性反应。 处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯化 物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性 B、四、磺 、酮康唑等 (七 )不同病理生理情况抗菌药物的应用 61 1、肝功能减退时抗菌药物的应用 (3)经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增 高，如 同时有肾功能减退，血浓度增高更明显。 处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西林 、美洛西林、头孢菌素类 (头孢噻吩、头孢噻 肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南 )、喹诺酮 类 (氟罗、环丙、氧氟、诺氟等 ) (4)主要经肾排泄 处理：不需调整剂量 氨基糖苷类、青霉素、头 孢唑啉、头孢他啶、万古、多黏 62 肾功能减退时抗菌药物的选用 1. 用正常剂量或剂量略减 大环内酯类 (红霉素、麦迪、螺旋、柱晶白霉 素 )、利福平、克林、多西环素、青霉素类和头 孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素 B则宜 根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。 2. 剂量须适当调整者 青霉素类和头孢菌素类的多数品种、氧氟及左氧 氟。 3. 剂量必需按肾功能减退程度而调整，有条件时及 某些患者做 TDM。氨基糖苷类、多黏 (少用 ) 4. 不宜应用四 (多西环素除外 )、呋喃类、萘啶酸 63 肾功能减退时给药方案的调整 1. 根据肾功能试验结果 (反映肾功能损害程 度 )调整剂量 2. 根据内生肌酐清除率调整剂量 3. 根据血药浓度监测结果调整 64 肾功能损害的程度 肾功