葛兰素集团在吸入性糖皮质激素治疗哮喘领域的专利布局分析_刘应梅

葛兰素集团在吸入性糖皮质激素治疗哮喘领域的专利布局分析刘应梅，许慧(国家知识产权局专利局专利审查协作四川中心，四川成都610213)摘要:目的由于葛兰素集团在吸入性糖皮质激素治疗哮喘领域的相关产品如辅舒酮和舒利迭在全球范围内取得到了较好的经济效益。因此，笔者对葛兰素集团在吸入性糖皮质激素(ICS)治疗哮喘方面的相关专利布局与市场情况进行分析。方法利用国家知识产权局自主开发的S系统，包括CNABS和DWPI数据库，针对葛兰素集团在ICS治疗哮喘领域的专利总体布局和重点产品专利进行了分析，主要研究了在制剂、装置和辅料方面的专利布局。结果辅舒酮和舒利迭制剂核心专利虽然已到期，但是葛兰素集团在呼吸给药的装置、辅料以及新产品等方面均有相关专利布局。结论预测未来几年内，葛兰素集团在该领域仍占据市场主导地位，我国医药创新主体在产品研发的同时应当重视专利保护，并且在专利布局方面应当向葛兰素集团学习。关键词:哮喘;吸入性糖皮质激素;吸入;气雾剂;喷雾剂;粉雾剂;葛兰素集团;专利中图分类号:974文献标志码:A文章编号:1674-229X(2018)06-0421-05Doi:1012048/jissn1674-229X201806015AnalysisofPatentsofGSKaboutInhaledCorticosteroidintheTreatmentofAsthmaLIUYingmei，XUHui(PatentExaminationCooperationSichuanCenterofthePatentOffice，SIPO，Chengdu，Sichuan610213，China)ABSTACT:OBJECTIVEBecauseofthegoodeconomicbenefitsofFlixotideandSeretideinthetreatmentofasthma，weanalyzedthepatentsapplicationsandmarketofGSKaboutinhaledcorticosteroidinthetreatmentofasthmaMETHODSByusingSsystemofSIPO，includingCNABSandDWPIdatabase，thepatentsaboutthepreparations，deviceandingredientoftheproducthadbeendiscussedcarefullyESULTSThepatentsofpreparationsofFlixotideandSeretidehadexpired，however，GSKhadalreadyappliedmanypatentscoverthedrugadministrationapparatus，ingredientsandnewproductsCONCLUSIONWeforecastGSKwilloccupythemarketdominantpositionforthenearfutureyearsofthisfieldThedomesticresearchinstitutionsshouldpayattentiontopatentprotection，andlearnfromGSKinthepatentlayoutKEYWODS:asthma;ICS;inhalation;aerosol;sprays;drypowderinhalations;GSK;patent。作)哮喘的一线药物。期用药，给家庭和社会带来沉重的负担，可直接或间接抑制多种炎症蛋白用最强的药物哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症，严重危害人类的身体健康。近年来，哮喘患病率仍在逐年增加，该类疾病属于症状易反复的慢性疾病，需要长1-5吸入性糖皮质激素是目前抑制哮喘气道炎症作6的生成及作用，发挥抗炎、抗气道重构等作用，使用吸入性糖皮质激素(ICS)治疗最大的优势是药物可直接作用于呼吸道，能最大程度减少药物所致的全12-17由于葛兰素集团(GSK)在ICS治疗哮喘领域的相关产品(如辅舒酮和舒利迭)在全球范围内取得到了较好的经济效益。因此，笔者对葛兰素集团在ICS治疗哮喘方面的相关专利布局与市场情况进行了分析，主要介绍了相关产品在制剂、给药装置及辅料等方面的专利布局，以期为我国医药创新主体在专利布局方面提供有价值的信息参考。身副作用，吸入治疗被世界卫生组织及欧美推荐为1GSK核心产品市场情况哮喘的首选疗法7-11。ICS是目前治疗哮喘中应用GSK上市的ICS治疗哮喘的主要产品有丙酸氟最广泛、最主要的抗炎药物，是轻、中和中度(持续发替卡松及沙美特罗/氟替卡松复方制剂。其中丙酸作者简介:刘应梅，助理研究员，研究方向:药剂领域的专利审查和布局分析，TelEmail:liuyingmei1988sinacn今日药学2018年6月第28卷第6期PharmacyToday，2018Jun，Vol28No6421氟替卡松，有喷雾剂、气雾剂和粉雾剂3种剂型，鼻喷雾剂的商品名为“辅舒良”，吸入气雾剂和粉雾剂的商品名为“辅舒酮”。其中辅舒良(作用于鼻腔)用于治疗和预防季节性过敏性鼻炎(包括枯草热)市的两个新药BreoEllipta和AnoroEllipta，公司可能减少Seretide的后期投入费用(市场或销售)，其销售额于2014年开始下滑，但仍占有很大的市场份额。辅舒酮的全球销售额见图1，可见其疗哮喘和常年性过敏性鼻炎，辅舒酮(作用于肺部)用于治18-20221核心产品的专利布局分析制剂专利销售额于2014年开始下滑。其核心专利基本与舒利迭相同。见图2。国际申请为WO9311743A1，美国专利包括US5658549和US5674472，已分别于2014-8-19和2014-10-17到期，中国专利为CN1048627C，已于2013-1-1到期。US5270305请求保护沙美特罗和丙酸氟替卡松组合物复方制剂用于吸入治疗呼吸疾病，已于2011-09-03到期。图1图2辅舒酮的全球销售额(数据来源:米内网)舒利迭的全球销售额(数据来源:米内网)22给药装置专利用于吸入装置的药物包:US5873360，已于2016-2-13到期，由于其属于儿童用药，延长半年至2016-8-13;中国专利为CN1066036C，已于2011-2-28到期。用于气雾剂容器的阀:国际申请为WO9829321A1，美国有效专利包括US6170717、US6315173、US6510969、US6966467、US7350676，除US7350676于2018-8-24(延长半年至2019-2-24)到期外，其余均将在2017-12-17到期(延长半年至2018-6-23);中国专利为1094876C，于2017-12-22到期。带有剂量计数器的配药器及其剂量指示装置:国际申请为WO9856444A1，美国有效专利为US6431168(延长半年至2018-12-08)，中国专利为CN1150038C，均于2018-6-8到期。国际申请为WO9856446A1，美国有效专利为US7107986，于2018-6-8到期(延长半年至2018-12-舒利迭，是由长效2受体激动剂昔萘酸沙美特罗与糖皮质激素丙酸氟替卡松组成的固定剂量的复方制剂，适用于哮喘的治疗，市场上现有气雾剂和粉吸入剂两种剂型。最早于1999年3月在英国上市，商品名为Seretide，在美国的商品名为Advair，国内的商品名为舒利迭。其全球销售额见图2，可知其上市后一直保持较好的销售额，达50亿美元以上，是葛兰素的重磅药物，有关Seretide的核心专利和外围专利分析见图3。虽然组合物专利已分别于2011年和2013年到期，但由于吸入器难以复制，舒利迭阻止了一部分仿制商的进入，然而其在美国的主导地位并非一成不变，且伴随2013年6月曝光的在华行贿事件，同时2013年葛兰素在呼吸系统疾病中上08);国际申请为WO9936115A1，在美国的有效专利为US6161724、US6435372、US6938796、US6997349、US7143908，于2018-1-16到期(延长半年至2018-7-16)，此批专利无中国同族。用于动作装置的动作指示器(即剂量计数器):国际申请为WO2004001664A1，美国有效专利为US7500444于2026-02-26到期(延长半年至2026-08-26)、US7832351于2023-6-19到期(延长半年至2023-12-19);中国专利为CN1662930C，于2023-6-19到期。对于外围专利，GSK还进一步在吸入剂的辅料以及剂型方面进行了布局。辅料主要包括在制剂中加入表面活性剂或控制辅料的粒径，其中表面活性422PharmacyToday，2018Jun，Vol28No6今日药学2018年6月第28卷第6期剂是气雾剂的重要成分，不但需要其减少药物的聚结而且需要它来润滑所用的阀门，从而确保阀门动作的恒定再现性和给药剂量的准确性。WO03011874、WO03013610、WO03035237均是对表面活性剂的研究，分别为胆碱类化合物、含氟长链烷酸和甘油二酯类。根据支气管、细支气管以及肺部的解剖和生理构造，为使药物有效的分布或沉积在上述部位，要求药物或含药雾滴的粒度在5m左右，过大(10mm)或过小(1mm)的粒度均不能使药物沉积在上述部位，导致药效降低。GSK在药物与辅料粒径控制的专利布局包括WO9804308、WO9948475、WO2006086270、WO2008021142、WO2012051426等。对于剂型，GSK主要布局了一些联合用药专利，包括沙美特罗和氟替卡松的简单联合用药，如WO0128535、WO02069979、WO02080859、WO03033000等，通过加入低挥发性的溶剂如甘油增加药物颗粒的细粒子部分如WO01019342、WO01047493等，三联用药包括WO03030939和WO2014095924等，对于三联用药，GSK与其长期合作伙伴Theravance公司启动了COPD三联疗法的III期临床项目，该三联疗法是ICS/LAMA/LABA组合疗法，组成为糠酸氟替卡松、芜地溴铵和维兰特罗。GSK在ICS治疗哮喘的相关专利布局见图3。图33GSK在ICS治疗哮喘的相关专利布局GSK其他吸入给药产品及其专利布局简析兰特罗都属于me-better类新化学实体，旨在替代畅对于呼吸系统用药，除了核心产品舒利迭外，葛兰素还拥有其他几个产品，分别为沙美特罗(属于长效2受体激动剂)、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、BreoEllipta(糠酸氟替卡松和维兰特罗干粉吸入剂)和AnoroEllipta(芜地溴铵和维兰特罗粉吸入剂)。糠酸氟替卡松粉吸入剂于2014年8月获得美国FDA批准，用于12岁以上哮喘患者的预防性药物和维持类药物，该药通过干粉吸入器Ellipta给药，商品名为ArnuityEllipta。BreoEllipta为每日1销药Advair/Seretide。虽然AnoroEllipta不用于治疗哮喘，其也不包括糖皮质激素，但其是葛兰素研发的替代Seretide的产品，与BreoEllipta有相同的活性成分。关于糠酸氟替卡松、BreoEllipta和AnoroEllipta的核心专利主要分为化合物专利和给药装置专利，其中化合物专利在3个产品中有所交叉，而给药装置专利基本相同。3个产品的核心专利布局分析见表1。次的吸入型糖皮质激素糠酸氟替卡松和长效2受31化合物专利体激动剂维兰特罗(VI)的复方药物，用于慢性阻塞性肺病和哮喘的治疗，有人称其为“二代舒利迭”，与每日2次的舒利迭干粉吸入剂比较，二代舒利迭包含一个不同的、更为稳定的氟替卡松侧链变体，并且由维兰特罗代替沙美特罗。AnoroEllipta为长效毒蕈碱受体拮抗剂(LAMA)芜地溴铵和长效2受体激动剂维兰特罗的复方药物，是葛兰素的一个独特产品，是获FDA批准的首个LAMA/LABA组合药物，现批准AnoroEllipta的治疗用途为慢性阻塞性肺病，不用于急性支气管痉挛和哮喘。芜地溴铵、维糠酸氟替卡松的化合物、剂型和用途专利包括:US7101866、US7629335，中国同族包括CN1294141C、CN100513416C、CN1294142C、CN101654470B和CN1315876C，均于2021-8-3到期。维兰特罗的化合物和用途专利包括:US7439393、US7776895，中国同族包括CN1585633B、CN103288793B、CN101701006B，均于2022-9-11到期。芜地溴铵的化合物专利包括:US7488827、US7498440、US8183257和US8309572，均于2025-4-27到期。中国同族的申请号为2005800215360，该案已驳今日药学2018年6月第28卷第6期PharmacyToday，2018Jun，Vol28No6423产品名称ArnuityEllipta(糠酸氟替卡松干粉吸入剂)BreoEllipta(糠酸氟替卡松+维兰特罗干粉吸入剂)AnoroEllipta(芜地溴铵+维兰特罗干粉吸入剂)化合物或制剂WO0212265A1(糠酸氟替卡松FLUTICASONEFUOATE)WO2005104745(芜地溴铵UMECLIDINI-UMBOMIDE)CN1294141CCN100513416CUS7101866CN101654470BUS7629335*CN1294142C(202183)CN1315876C(202183)CN1294141CUS6537983CN100513416CUS6878698CN101654470BUS6759398CN1294142CUS7629335CN1315876C(202183)(202183)US7488827US7498440US8183257CN200580021536US8309572(2025427)WO03024439A1(维兰特罗VILANTEOL)CN1585633BUS7776895CN103288793BUS7439393CN101701006B(2022911)(2022911)给药装置US8161968(202825)CN1829547B(2024720)US8113199(2027823)、US9333310(2027102)CN1998010B(2024720)US8746242(20301011)CN101272818B(2026726)US8534281(2029810)CN101336118B(20261210)US8201556CN100528256C(202925)(2025811)US8511304(2027614)回，申请人提交了分案，分案申请号为201010558078，目前状态是复审维驳后等待诉讼。于2027-10-2到期，中国同族为CN100528256C，于2025-8-11到期;US8746242B2，于2030-10-11到期，32给药装置专利中国同族为CN101272818B，于2026-7-26到期;3个产品均含专利包括:US8161968B2，于2028-2-5到期，中国同族为CN1829547B，于2024-7-20到期;US8113199B2，于2027-8-23到期，中国同族为CN1998010B，于2024-7-20到期;US82011556B2，于2029-2-5到期，其包括了一个美国同族US9333310B2，US8534281B2，于2029-8-10到期，中国同族为CN101336118B，于2026-12-10到期。此外，糠酸氟替卡松还包括了给药装置专利US8201556，BreoEl-lipta和AnoroEllipta还包括了专利US8511304，均无中国同族。表1ArnaityEllipta、BreoEllipta及AnoroEllipta干粉吸入剂的核心专利分布注:*括号内为专利到期时间;该案在中国已被驳回，申请人提交了分案，目前状态是复审维驳后等待诉讼;若在美国与中国的专利到期时间不同，则在美国获得了专利期延长。置的依从性，因此舒利迭的仿制者们仍任重道远。4结论与展望通过分析GSK在吸入性糖皮质激素治疗哮喘GSK重磅药物舒利迭和辅舒酮稳定的销售额与其严密的专利布局有关，其不仅在制剂和装置方面进行了核心的专利布局，还在辅料等方面进行了相关专利布局。专利的壁垒阻止了大批竞争者，使得该公司连续多年在相关领域占有极大的市场份额。虽然舒利迭的核心专利近期会陆续到期，但由于GSK在吸入装置方面进行了严密的专利布局，且吸入器装置的专利尚未到期，加之病人对吸入剂装的相关专利布局与市场情况，发现该公司从药物、剂型、装置等方面进行了全面的专利布局，使我国创新主体难以突破相关专利壁垒。对于国内医药企业而言，研发投入成本高、风险大，要想获得良好的市场占有率，在创新产品的同时，应提高在全球进行专利布局的意识。国内企业在专利布局上，应当关注该领域行业巨头的专利走向，如尚有专利在审查过程中，专利申424PharmacyToday，2018Jun，Vol28No6今日药学2018年6月第28卷第6期请的授权走向、保护范围以及权利的稳定性等问题将最终决定公司的市场命运，有必要引起高度重视。因此，应当关注竞争企业专利申请的审查过程，研究竞争企业专利申请的审查动向，必要时可以向专利局提出第三方意见。另外，开发新的化合物，提出一些me-too或me-better药物，通过化合物的专利布局无疑能够取得最大的保护范围。此外，针对不同靶点的已有化合物组合给药或制剂改良等，获得更突出的治疗效果，仍有可能抢占外围专利。根据公司的市场计划，通过对国内、外相关药物的专利技术和法律状态进行研究，制定适合自身的知识产权战略，相信会有更多国内创新主体冲击国内及国际市场。参考文献1朱婷婷，张维溪，李昌崇2015年全球哮喘防治创议更新点概述J浙江临床医学，2016，18(8):1554-15562朱莹然，俞小卫难治性哮喘糖皮质激素抵抗机制的研究新进展J医学综述，2015，21(6):1027-10303CazzolettiL，MarconA，JansonC，etalAsthmacontrolinEurope:areal-worldevaluationbasedonaninternationalpopulation-basedstudyJJournalofallergyandclinicalimmunology，2007，120(6):1360-13674AaronSD，VandemheenKL，FitzgeraldJM，etaleevaluationofdiagnosisinadultswithphysician-diagnosedasthmaJJama，2017，317(3):269-2795KhreisH，KellyC，TateJ，etalExposuretotraffic-relatedairpollu-tionandriskofdevelopmentofchildhoodasthma:Asystematicre-viewandmeta-analysisJEnvironmentinternational，2017，100(2):1-316张静，杜永成，胡晓芸支气管哮喘的糖皮质激素治疗机制及研究进展J山西医药杂志，2008，37(6):532-5357舒宏，崔一民，侯曙光肺部吸入给药制剂及临床应用J临床药物治疗杂志，2014，12(2):18-248何光杰，李宏，李静，等肺内吸入给药治疗哮喘和慢性阻塞性肺病研究进展J药物评价研究，2015，38(6):690-6969张冉，田庆秀，姚丽娜，等支气管哮喘患者糖皮质激素吸入技术的评价J中华护理杂志，2015，50(8):975-98010SpanglerDLTheroleofinhaledcorticosteroidsinasthmatreat-ment:ahealtheconomicperspectiveJAmericanjournalofman-agedcare，2012，18(S2):35-3911NairP，WenzelS，abeKF，etalOralglucocorticoid-sparingeffectofben