肝功能不全病理生理学ppt课件

1 病理生理学病理生理学 病理生理学 （ Pathophysiology） 第十七章 肝功能不全 （ Hepaticinsufficiency） 2 3 内容提要 概念 一、病因及分类 二、 肝功能不全时机体的功能、代谢变化 三、肝性脑病 四、肝肾综合征 人民卫生出版社 病理生理学 4 肝功能不全 （ hepaticinsufficiency） 各种病因严重损害肝脏细胞，使肝脏代谢、分 泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍，机体出现 黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床 综合征。 晚期 肝功能衰竭（ hepaticfailure） 最终 肝性脑病、肝肾综合征 人民卫生出版社 病理生理学 5 肝功能衰竭 肝功能衰竭（ Hepaticfailure ） 是指肝功能不全的晚期阶段， 临床主要表现为 肝性脑病 与肾 功能衰竭（ 肝肾综合征 ）。 人民卫生出版社 病理生理学 6 肝脏疾病的常见病因 （一）生物性因素 7种病毒，主要是 HBV （二）理化性因素 （三）免疫性因素 （四）营养性因素 （五）遗传性因素 人民卫生出版社 病理生理学 7 肝脏疾病的分类 p 急性肝功能不全 起病急骤，进展迅速，发病数小时后出现黄疸 ，很快进入昏迷状态，具有明显的出血倾向， 常伴发肾功能衰竭。 p 慢性肝功能不全 病程较长，进展缓慢，呈迁延性过程。 人民卫生出版社 病理生理学 8 临床表现及发生机制 1.肝性脑病 2.肝肾综合征 3.凝血障碍 4.黄疸及肝汁淤积 5.水肿 腹水（ Ascites） 下肢水肿 人民卫生出版社 病理生理学 9 机体的功能、代谢变化 1.代谢障碍 p 糖代谢障碍 低血糖、低钾、低钠 p 脂类代谢障碍 肝内脂肪蓄积 、 血浆胆固醇升高 p 蛋白合成障碍、低蛋白 人民卫生出版社 病理生理学 10 机体的功能、代谢变化 2.水、电解质代谢紊乱 p 肝性腹水 u 门脉高压 u 血浆胶体渗透压降低 u 淋巴循环障碍 u 钠、水潴留 人民卫生出版社 病理生理学 11 p 电解质代谢紊乱 u 低钾血症 u 低 钠 血症 人民卫生出版社 病理生理学 机体的功能、代谢变化 12 机体的功能、代谢变化 3.胆汁分泌和排泄障碍 p 胆红素 代谢障碍 高胆红素血症或黄疸 p 胆汁酸 代谢障碍 肝内胆汁淤滞 人民卫生出版社 病理生理学 13 机体的功能、代谢变化 4. 凝血功能障碍 凝血因子 合成减少 活化 凝血因子和纤溶酶原激活物 清除不足 人民卫生出版社 病理生理学 14 机体的功能、代谢变化 5.生物转化功能障碍 药物代谢障碍 解毒功能障碍 激素灭活功能减弱 6.免疫功能障碍 免疫功能低下 ， 肠源性内毒素血症 。 人民卫生出版社 病理生理学 15 第三节 肝性脑病 人民卫生出版社 病理生理学 16 肝性脑病 （ Hepaticencephalopathy) 是指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于 肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。 p 特征： 可逆性人格改变、智力减弱、意识障碍等； 晚期不可逆性肝昏迷（ hepaticcoma）甚至死 亡。 人民卫生出版社 病理生理学 17 肝性脑病分类 A型：急性肝衰竭相关的脑病 B型：门体旁路相关且不伴有固有的肝细胞病变 C型：肝硬化伴门脉高压或门体分流 p 间歇型 p 持续型 p 轻微型 人民卫生出版社 病理生理学 18 脑组织病理学改变 p 主要为星形胶质细胞受累 u 继发于急性肝功能不全 星形胶质细胞肿胀及明显细胞毒性 脑水肿 临床表现：颅内压明显增高常有脑疝形成 u 继发于慢性肝功能不全 Alzheimer 型 星形胶质细胞增多症 轻度脑水肿，急性发作时颅内压增高 人民卫生出版社 病理生理学 19 扑翼样震颤 扑翼样震颤（ Asterixis）是肝性脑病患者晚 期出现的无意识的上肢持续收缩，是肢体肌紧张 性增高的表现。 肝性脑病患者的多巴胺不 足或被假性神经递质取代，出 现肢体张力增高的无意识活动。 人民卫生出版社 病理生理学 20 肝性脑病分期 扑翼样震颤 可有 有 有 无 精神状态 轻度知觉障碍、欣快或焦虑、精神集中 时间缩短 症状加重，嗜睡、淡漠、轻度时间及地 点感知障碍、言语不清、明显的人格障 碍及行为异常 明显的精神错乱、时间及空间定向障碍 、健忘症、言语混乱，昏睡但能唤醒 昏迷不能唤醒，对疼痛刺激无反应 前驱期 昏迷前期 昏睡期 昏迷期 人民卫生出版社 病理生理学 21 肝性脑病的发病机制 p 历史 1930:Ammonia（氨） 1970:Falseneurotransmitters BCAA 1980:GABA 1990:Benzodiazepine 2000:Ammonia（氨） 人民卫生出版社 病理生理学 22 肝性脑病的发病机制 p 氨中毒学说 p 假性神经递质学说 p 血浆氨基酸失衡学说 p - 氨基丁酸学说 p 其他神经毒质的作用 人民卫生出版社 病理生理学 23 氨中毒学说 Ammonia intoxication hypothesis发病机制的中心学 说 证据： p 摄入含氨物质动物昏迷并死亡，脑内氨增加 肝性脑病的提法首次出现 p 阳离子交换树脂降腹水，吸收钠盐释放铵离 子，形成间歇性肝性脑病 p 约 80%的患者血及脑脊液高氨，降氨治疗有效 p NH3可过血脑屏障 人民卫生出版社 病理生理学 24 p 生成 u 肠道 蛋白饮食、细菌 u 肌肉 锻炼 u 肾脏 碱中毒 p 清除 u 肝生成尿素 肾（ 75%）和肠道（ 25%）排除 u 肌肉、脑、肝 生成谷氨酰胺 氨的生成和清除 人民卫生出版社 病理生理学 25 p 血氨增高的原因 1. 尿素合成减少，清除不足 u鸟氨酸循环障碍 能量不足 酶系统严重受损 各种底物缺失 u门体分流 u肾泌氨减少（肾功能衰竭 ） 氨中毒学说 人民卫生出版社 病理生理学 26 氨中毒学说 p 血氨增高的原因 2.产生增多 75%肠道 氨基酸氧化酶 和 尿素酶 u 肠道 蛋白质 经细菌分解产氨 u 肾衰时肠道 尿素 增加 u 肌肉活动增强 腺苷酸 分解产氨 u 碱中毒时肾小管氨入血增加 u肠腔内乳果糖分解产生乳酸、醋酸， pH 氨吸 收 人民卫生出版社 病理生理学 27 氨中毒学说 p 氨对脑组织的毒性作用 1.干扰神经递质平衡及信号传递 （ 1）对谷氨酸能神经传递的作用 早期： 谷氨酸增高 晚期或急性 解毒作用 谷氨酸降低，谷氨酰氨增高 脑水肿 人民卫生出版社 病理生理学 28 氨中毒学说 p 氨对脑组织的毒性作用 1.干扰神经递质平衡及信 号传递 （ 2） GABA能神经元抑制 作用增强 （ 3）乙酰胆碱降低 晚期 兴奋性递质减 少，抑制性递质增 多 人民卫生出版社 病理生理学 29 氨中毒学说 p 氨对脑组织的毒性作用 2.干扰脑细胞能量代谢 抑制 - 酮戊二酸脱氢酶， 三羧酸循环停滞 - 酮戊二酸生成谷氨酸，消耗 NADH 氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺消耗 ATP 抑制丙酮酸脱氢酶的活性，三羧酸循环停滞 人民卫生出版社 病理生理学 30 氨中毒学说 p 氨对脑组织的毒性作用 3.氨对神经细胞质膜的作用 u 影响膜电位、细胞的兴奋及传导 干扰膜 Na+-K+-ATP酶活性 铵与钾离子竞争入胞， Na+、 K+分布异常 u 线粒体跨膜电势（ m ）下降或消失，能 量代谢障及氧自由基生成 人民卫生出版社 病理生理学 31 假性神经递质学说 脑干网状结构上行激动系统 p 作用：唤醒功能 p 神经递质： 去甲肾上腺素 和 多巴胺 等 p 假性神经递质（ falseneurotransmitter） 与正常的神经递质结构相似但生理效应极弱 或无活性 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 人民卫生出版社 病理生理学 32 假性神经递质学说 去甲肾上腺素 苯乙醇胺 多巴胺 羟苯乙醇胺 HO CHCH2NH2 OH CHCH2NH2 OH HO HO CH2CH2NH 2 HO HO CHCH2NH2 OH 人民卫生出版社 病理生理学 33 假性神经递质学说 p 假神经递质增多的后果 网状结构上行激动系统功能异常 n 去甲肾上腺素被假神经递质取代 ：不利于觉 醒状态的维持，出现神志异常，甚至发生 昏 迷 。 n 多巴胺被假神经递质取代 ：将发生肌肉运动 不协调，如 扑翼样震颤 。 人民卫生出版社 病理生理学 34 血浆氨基酸失衡学说 p 支链氨基酸（ BCAA） 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 p 芳香族氨基酸（ AAA） 苯丙氨酸、酪氨酸 正常： BCAA/AAA=3.0 3.5 肝功能衰竭： BCAA/AAA=0.6 1.2 通常 1 假性神经递质 人民卫生出版社 病理生理学 35 血浆氨基酸失衡机制 肝功能下降 激素灭活减少 胰高血糖素 胰岛素 o胰高血糖素 组织蛋白分解 AAA o胰岛素 肌肉摄取利用 BCAA BCAA供氨基 谷氨酸 (脑、肌肉 转氨基作用 ) BCAA/AAA BCAA 人民卫生出版社 病理生理学 36 血浆氨基酸失衡学说 去甲肾上腺素 苯丙氨酸 酪氨酸 羟苯乙醇胺 苯乙胺 苯 乙醇胺 酪胺 多巴胺 多巴 BCAA/AAA 人民卫生出版社 病理生理学 37 - 氨基丁酸学说 （ GABA hypothesis ） GABA/苯二氮卓类受体 配体： GABA和苯二氮卓类 作用：氯离子通道开放调控膜电位 神经抑制 人民卫生出版社 病理生理学 38 - 氨基丁酸学说 p GABA-A受体复合物与其配体结合能力增强 p GABA摄入减少、释放增强 p 外周型苯二氮卓受体（ PTBR）表达及活性增高 神经类固醇类增加， GABA受体活性增强 四氢孕烯醇酮 THP 四氢脱氧皮质酮 THDOC 人民卫生出版社 病理生理学 39 其他毒性物质 p 硫醇 蛋氨酸代谢产物（肝臭） u 制尿素合成而干扰氨的解毒 u 抑制线粒体呼吸过程 p 锰中毒 导致星形胶质细胞病变 p 短链脂肪酸增多 可抑制抑制脑能量代谢 p 酚、吲哚 人民卫生出版社 病理生理学 40 各学说之间联系 p 高血氨 u 突触间隙 GABA增高，与受体结合增强，诱导 神经类固醇类增多，调节 GABA-A受体活性。 u 使胰高血糖素和胰岛素增多 血中芳香族氨基酸增高，胰岛素增加及氨的 解毒作用使支链氨基酸减少。 u 中性氨基酸入脑增加流出减少， BCAA供氨基 解毒，芳香族氨基酸参与假性神经递质的生 成。 人民卫生出版社 病理生理学 41 肝性脑病的诱发因素 p 氮的负荷增加 u 外源性：上消化道出血、蛋白饮食、输血 u 内源性：氮质血症、低钾性碱中毒或呼吸性碱中毒、 便秘、感染等 p 血脑屏障通透性增强 细胞因子、能量不足 p 脑敏感性增高 止痛、镇静、麻醉以及氯化铵 人民卫生出版社 病理生理学 42 肝肾综合征 p 肝肾综合征 （ Hepatorenal syndrome, HRS） 是指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于 肝功能衰竭基础上的功能性肾衰竭。 主要见于 肝硬化伴腹水 的肝功能衰竭终末期 分类： 肝性功能性肾衰竭 多数 肝性器质性肾衰竭 人民卫生出版社 病理生理学 43 肝肾综合征的发病机制 p 内脏动脉扩张（ Splanchnic Arterial Vasodilatation） 继发于肝硬化门脉高压 周围血管阻力 缩血管系统活化 p 高动力循环紊乱状态 心输出量增高，心率加快 p 肾动脉收缩 肾血流量减少、 GFR明显降低 人民卫生出版社 病理生理学 44 肝肾综合征的发病机制 1.肾交感神经张力增高 2.肾素 -血管紧张素 -醛固酮 系统激活 3.ADH释放 4.其他 人