抗生素之使用原则 ppt课件

抗生素之使用原则 1 前 言 细菌对常见抗生素耐药性不断增加 抗生素使用合理与否对细菌耐药性的产生和发展具有重要的影响 不少细菌的耐药性是在和抗生素接触过程中获得的 单纯依靠开发新抗生素如碳青酶烯类和喹诺酮类药物的开发并不能解决问题 合理使用抗生素能 降低耐药菌的增长率 有利于控制耐药菌感染 减少耐药菌交叉感染 降低院内感染发病率和死亡率 以及延长有效抗生素的使用寿命 2 如何判是否存在感染和感染的严重程度 SIRS SEPSIS SEPTIC SKOCK APACHE II评分 SOFA评分 3 SIRS的诊断标准 1） 体温 38 或 90次 /min 3） 呼吸 20次 /min ； PaCO21210 9/L或 10% 等 SIRS的存在并不表示患者一定存在着感染 ( 如创伤后吸收热或低血容量休克 ) 4 SEPSIS SIRS+临床有感染症状或 /和血培养阳性 临床感染症状：寒战、高热、面色苍白、唇指 发绀、皮肤花斑、心率呼吸加快、血压偏低、 尿少、神志恍惚或烦躁不安 。 5 寻找感染灶 一般术后发热考虑为吸收热 术后体温正常后再发热应考虑感染 寻找感染灶从最可能发生感染的部位查起 腹部外科患者先看有无切口感染 腹腔感染包括隔下脓肿、盆腔脓肿、肠间脓肿或其他腹腔积 液部位感染 调查其他部位的感染 (肺部、胸腔、泌尿系、静脉炎、导管败 血症、输液污染等 ) 胸部外科术后发热首先考虑肺部感染、胸腔感染、纵隔感染 ，再考虑有无其他部位的感染 6 SEPTIC SHOCK SEPTIC SHOCK是感染引起的最严重的临 床后果 APACHE II评分用来评价危重患者疾病的 严重程度 SOFA评分用来描述感染相关的脏器损伤程度 7 SOFA评分标准 呼吸 12.0 （胆红素， mg/dL ） 循环 MAP5或 Dopa15 低血压 无论剂量如何 Epi0.1或 或 Epi0.1 NE0.1 或 NE0.1 中枢神经系统 13-14 10-12 6-9 5.0 肌酐， mg/dL （ 或尿量） （ 500ml/d ） （ 200ml/d ） 应用肾上腺素能药物至少 1小时（剂量单位为 ug/kg/min ）。 注： Dopa:多巴胺， Dobul: 多巴酚丁胺， Epi:肾上腺素， NE： 去甲基肾上腺素。 8 1449例 SEPSIS病人研究结果 最高 SOFA评分 死亡率（ % ） 3.1 2.2 3.2 7.0 2.2 10.6 10.1 2.0 25.5 13.7 1.9 51.4 16.4 1.5 61.3 19.4 1.3 67.4 21.3 1.5 91.3 (Intensive Care Medicine 1999,25:686-696) 9 如何选用抗生素 根据病变部位、病原菌的药敏、病情的轻重来 选择 基本用药原则是有效、足量、足长，同时避免 或减轻副反应 10 一，预防性使用 目的是将手术过程中抵达手术野的细菌杀死，防止感 染的发生 根据手术部位、最常见的污染细菌选用合适的抗生素 术前 15 30分钟静注抗生素，以使手术过程中抗生 素的血浓度明显高于细菌的最低抑菌浓度（ MIC90） 肌肉注射用药时间提至术前 30 60分钟 11 抗生素预防性使用的适应症 预防性使用抗生素只限于那些有报道其益处超过风险的适应症 A： 胃肠道、胆道及胰腺手术 B： 泌尿外科手术（前列腺切除、假体移植，经直肠前列腺活 检 ) C： 妇科手术（如子宫全切术） D： 整形外科手术 (联合置换手术，截肢术 ) E： 血管外科（血管再造、切断、大动脉置入支架） F： 胸外科手术（心脏手术、肺部手术、置入心脏起博器或除 颤器）。 预防用抗生素必须基于手术室及患者所定植或携带的细菌及其 耐药性状选用 12 二，经验性使用 有明确的感染灶，但无细菌学及药敏依据 根据病变部位 本病房细菌的流行病学状况 先前使用过的抗菌素情况来选择适当的抗生素 13 二，经验性使用 根据病变的部位 : 体表、软组织： 金葡，表葡，溶血链球菌 横膈以上： G+球菌为主。 横膈以下： G-性杆菌、肠杆菌属、肠 球菌属、各型葡萄球菌属 14 来自上消化道的腹腔感染： 肠杆菌，肠球菌属，有时 合并厌氧菌感染 胆道系统： 大肠杆菌，其他 G-杆菌，肠球菌属，也可以有 厌氧菌的存在 来自下消化道的感染： 以厌氧菌为主与 G-杆菌（大肠杆 菌）的混合感染。 医院外感染： 大部分为 G+球菌，溶血性链球菌 医院内感染： 大部分为 G-杆菌，耐药金葡（ MRSA） 绿脓 杆菌，克雷伯氏杆菌，鲍曼不动杆菌，变 形杆菌，真菌等 二，经验性使用 15 二，经验性使用 根据临床表现的特点 严重感染患者出现迁移性脓肿，多考虑由金黄色葡 萄球菌、消化链球菌、类杆菌等引起（金黄色葡萄 球菌产生的透明质酸，消化链球菌、类杆菌产生的 肝素酶有助于细菌扩散入血） 如果感染的的部位有气体存在，感染由厌氧菌所致 16 二，经验性使用 选择抗生素是从低到高或从高到低？ 根椐感染的严重程度选择高档或低一些的抗菌素或 联合使用 严重致命性感染病人在未获得培养结果及药物敏感 试验前，可使用强有力的广谱抗生素（泰能，三代 头孢， 万古霉素等）， 以期尽快控制感染 获得细菌药物敏感结果后，再选用合适的抗生素 必要时应联合用药 17 万古霉素的 经验性使用 经验性使用抗生素时，一般选择以抗 G-杆菌为主的抗生素 较多，下列情况可以考虑经验性使用（去甲基）万古霉素 长期使用 抗 G-杆菌为主的强力广谱抗生素无效或有效后再次 出现发热等感染迹象时 HAP、 VAP 开放过肠道的）腹腔感染 ， 重症胰腺炎、器官移植术后出现的胆道感 染等 高度怀疑感染为导管败血症所致而需要保留导管时，可以联 合使用万古霉素 致病菌不明确的致命性感染 肺部感染灶迅速扩大、呼吸功能急剧恶化 导致感染性休克、 MODS的感染，可以根据实际情况联合使用万古霉素 覆盖 G+菌、 G-菌或真菌 抗生素相关性腹泻（ AAD） 经其它综合治疗无效时，可以口 服万古霉素 18 经验性使用抗生素较多的原因 住院感染患者进行病原学检查的比例不足 30% 病原学检查的结果中仅有 50% 被临床医师使用，且 其中的的 56% 是在得到检查报告后 72小时以上才引 起注意 根据药敏结果调整抗生素的比例也在 50% 以下 （中华医学杂志 2003,5:357-359） 19 三，目标性使用 有血培养、明确感染部位的培养结果及细菌学敏感试 验 几种特殊的细菌 ESBLs MRSA、 MRSE 高产 AmpC 酶的细菌 嗜麦芽窄食假单胞菌 绿脓杆菌等 许多传统认为较少产 ESBL的 G-菌如枸橼酸杆 菌属、 肠杆菌属、不动杆菌属中也发现了 ESBL的流行 20 ESBLs可选择的抗生素 碳青酶烯类，如泰能或美平 头霉素类 加酶抑制剂的抗生素如舒普深、特治星 喹诺酮类 氨基糖甙类 21 ESBLs可选择的抗生素 根据 2001年 NCCLS的标准，产 ESBL 细菌即使体外表现对第三、第四代头孢 菌素敏感，也应视为耐药 22 高产 AmpC 酶菌可选择的抗 生素 碳青酶烯类，如泰能或美平 第四代头孢菌素如马斯平 加酶抑制剂的抗生素多无效 喹诺酮类 氨基糖甙类 23 耐药球菌的出现及其处理 广谱抗生素尤其是头孢三代的广泛使用 带来的选择性压力，出现了大量的耐药 菌株 MRSA MRSE 耐万古霉素的肠球菌（ VRE） 耐万古霉素的葡萄球菌 24 革兰氏阳性球菌耐药的变 化 1997 Penicillin ? Vancomycin(glyco peptide)- Intermediate- Resistant S.aureus Vancomycin-resistant enterococcus(VRE) 1990s Vancomycin Methicillin- resistant S.aureus(MRSA) Methicillin Penicillin- resistant S.aureus 1940sS.aureus Vancomyci n-Resistant S.aureus 1960s 25 中国医院和社区获得性感染 G+球菌 耐药性监测研究 全国 13家医院 2000,7月 -2001,6月共 分离菌株 2401株 其中 G+菌 805株 住院患者中 MRSA为 37.4% 住院患者中 MRSE为 33.8% 分离出肠球菌 331株 26 肠球菌对糖肽类抗生素的敏感率 粪肠球菌 (286株 ) 屎肠球菌 (42株 ) 抗生素 R I S R I S 去甲 0.0 0.7 99.3 0.0 2.04 97.6 万古 0.0 3.5 96.5 0.0 9.5 90.5 替考拉宁 0.0 0.0 100.0 0.0 0.0 100.0 27 G+球菌耐药性的流行病学状 况 临床分离菌中革兰氏阳性球菌所占比例正在 增加 : 由 20-25%增至 33-37% 目前在金葡菌和凝固酶阴性菌中尚未发现万 古霉素耐药株 . 肠球菌株中约 4%的菌株对万古霉素耐 药 28 耐万古霉素的肠球菌（ VRE） 1989年以前， VRE在医院的分离率是 0 近年来在美国， VRE直线上升 到 1996年其耐药率已达 18% 这种增长在 ICU更为显著 29 如何防止 MRSA的流行 三代头孢过度使用导致 MRSA的爆发 MRSA发生率，随着三代头孢用量减少而降低 预防用药应选用一代或二代头孢，且越简单越好 -K.Fukatsu, et al.Arch Surg 132:1320,1997 30 VRE的产生及流行 VRE的产生与使用万古霉素直接有关 与第三代头孢菌素和灭滴灵有关 第三代头孢菌素不仅促使了 ESBL的出现，而且也促使了 VRE的发生 VRE产生的另外一个重要原因是医院中医护人员造成的交叉 感染 医护人员不洗手则是发生这种交叉感染的主要原因之一 31 如何防止 VRE的流行 单独的预防措施并不是非常有效 VRE的爆发与头孢塞肟的使用有关 VRE与克林霉素的使用有关 VRE的寄殖和青霉素 /酶抑制剂复合制剂的应用无关 -氨卞西林 /舒巴坦 -哌拉西林 /他唑巴坦 综合干预可能有助于 VRE的控制 -J.Quale,et al.Clin Infect Dis 23:1020,1996 32 治疗 目前国内可供选择的主要药物 去甲基万古霉素 万古霉素 替考拉宁 万古霉素是治疗 MRSA、 MRSE、 MRScon、 肠球 菌的有效选择 为了防止 VRSA、 VRE的出现和流行，合理 使用 万古霉素很必要 33 减少细菌耐药应用策略 减少三代头孢菌素使用 减少亚胺培南 /西司他丁的用量 减少万古霉素的用量 增加使用广谱青霉素 增加使用氨基糖苷类作为联合用药 Adherence to infection control procedures 及时发布药敏数据 -D.W.Smith.Pharmacotherapy 19:129S,199934 合理使用抗生素总的策略 WHO 在 2002年版 “防止医源性感染操作指南 ”中明确指出： 每一 个医疗机构都应该制定自己的抗生素使用指南。目的是经济有效 的用药以尽量避免细菌的耐药性。 A： 任何抗生素的使用都应该基于临床诊断和已知的或怀疑的微 生物感染。 B： 在使用抗生素前必须进行细菌学调查，以确保治疗的准确性 。 C： 对抗生素的使用不仅仅基于疾病及病原体本身，而且还要考 虑病原体的药敏性、患者的耐受性以及费用。 35 合理使用抗生素总的策略 D： 医生必须及时了解本医疗机构病原体耐药性的流行病学信 息。 E： 尽量使用抗菌谱窄的抗生素。 F： 应避免联合应用抗生素。联合使用抗生素只应该局限于某 些特殊的情况，如肠球菌性心内膜炎、结核病以及混合感染等 。 G： 必须使用正确的剂量。剂量过低不能控制感染并会诱导耐 药；剂量过高副作用增多，而且同样也不会阻止耐药性的产生 。 H： 总的来说，根据不同的感染，抗生素的一个疗程应控制在 5-14天（某些个别的感染，疗程还会更长）。 一种抗生素如果在治疗 3天后未见疗效，就应该停用并应该 再次评价患者的临床指征 36 抗生素的给予方法 峰值浓度 药时曲线下面积 半衰期 有无抗生素后效应 37 38 使用方法 以 -内酰胺类抗生素的使用方法为例 1）抗生素由小壶加入，峰值浓度高，但曲线下面积小。 2） 抗生素加在 5% Glucose 100ml 静滴 30 60分钟 ，峰值浓度稍低，但曲线下面积比 1）大。 3） 抗生素加在 5% Glucose 500ml 静滴，峰值浓度 一般低于 MIC90。 因此第一种方法最好，将抗生素加 在 5% Glucose 100ml 静滴 30 60分钟，每 4 8小 时一次（头孢三嗪例外，半衰期达 8小时，可 12小时给 药一次）。 39 什麽时候换用或停用抗生素 ？ 一般抗生素使用三天无效应换抗生素 病灶去除，体温和血象正常三天后可考 虑停用抗生素（真菌感染例外） 40 第三期腹膜炎（ TERTIARY PERITONITIS） 复发性腹膜炎发生在继发性腹膜炎经过正确处理后至少 48小时以 上 与继发性腹膜炎不同，大肠杆菌、脆弱拟杆菌、绿脓杆菌检出率 明显减少，但肠球菌、念珠菌、表皮葡萄球菌更为常见，抗生素 治疗并不能改变预后 它延长了住院时间，病死率高 再次剖腹探察往往发现散在性积液，无明确的局限性脓肿，腹腔 引流术不能提高生存率，这种并发症在 ICU较为多见 41 出现 AAD（ 抗生素相关性腹泻）怎 麽办？ AAD指因使用抗生素而引起肠道菌群失调出现的腹泻，有资料报 道，高龄 ICU患者，出现严重 AAD者死亡率可达 30% AAD较为常见的致病菌为难辨梭状芽孢杆菌（ Clostridium difficiLe， CD）。 其他致病菌株包括葡萄球菌、沙门氏菌、真 菌等 临床常见的易引起 AAD的抗生素为：泰能、三代头孢菌素、灭滴 灵、氯林可霉素、氨苄青霉素等 单独使用常规剂量喹诺酮、氨基糖甙、红霉素、青霉素 AAD发生 率相对较低 42 难辩梭状芽孢杆菌相关腹泻 CDAD是全球范围内最重要的医院感染之 一 CDAD相关的发病率和死亡率正逐年上升 VRE的发展所相关的因素，与 CDAD极为 相似 选择合适的抗生素可以降低 CDAD的发生 43 病 因 学 发生的三要素 使用抗生素引起正常肠道的菌群失调 通过医护人员的手获得难辨梭状芽孢杆菌 难辨梭状芽孢杆菌寄殖产生毒素 疾病发生的其他一些危险因素 年龄 手术 化疗 应用缓泄药物等 44 CDAD的感染率 -加拿大和美国 每 1000人中，有 1.5至 23人发生感染（ 0.15- 2.3% ）最高可达 4%. - M.A.Miller,Conference on Emerging Pathogens,Florida,January, 2000 据报道在最初到医院就医的腹泻病人当中，有 30% 是由于难辨梭菌感染 -M.A.Miller,Conference on Emerging Pathogens,Florida,January,2000 45 CDAD的死亡率 -加拿大 269个 CDAD病人入组 死亡率 15.2%( 在最终的研究结果 ) 其中 4例病人（ 1.5% ）归结于 CDAD -M.A.Miller,Conference on Emerging Pathogens,Florida,January, 2000 46 发病率 (1000个病人中发生 CDAD的人数和住院天数 ) 不同年度 CDAD发病率的比较 -F.A. Manian, et al.Infect Control Hosp Epidemiol 16:63,199547 抗生素的用法和 CDAD Increased rate,p0.5 Increased rate,p=NS -A.Anand,et al.Am J Gastroenter 89:519,1994 48 外科病人 CDAD 一个严重的 问题 CDAD的发病率显著增加 部分病例发生需要手术治疗的爆发性结肠炎 术前预防性使用抗生素 ,术后长时间不能进食是导致 术后死亡的原因 -B.A. Jobe,et al. Am J Surg 169:480,1995 49 CDAD在外科 -存在问题 -B.A. Jobe,et al. Am J Surg 169:480,1995 50 临床表现 CDAD最常见的体症 腹痛 腹胀 恶心、呕吐 发热 大便中是否有白细胞以及便中是否带血，并不 影响最终的诊断 -B.A. Jobe,et al. Am J Surg 169:480,1995 51 CDAD在外科 -总结 总死亡率 3.5% 发生 CDAD的病人多数（ 64% ）认为与使用 多种抗生素有关 CDAD与头孢类抗生素的使用有关，无论单一 或是联合使用 CDAD与氨卞西林 /舒巴坦的使用也有关（但 只有头孢类抗生素的 1/5） -CDAD与替卡西林 /克拉维酸的使用无关 -B.A. Jobe,et al. Am J Surg 169:480,1995 52 AAD的治疗 尽可能停用导致 AAD的抗生素 原发感染未控制则改用窄谱或 AAD发生率低的抗生素 ( 喹诺酮类药物 ) 胃肠内生物制剂的使用 正常人大便混悬液保留灌肠 20毫升加 50-100ML盐水灌肠 1-2次 /日，重建肠 道正常菌群。 53 AAD的治疗 胃肠内给予灭滴灵 0.5， Tid， 用药 7-10天。 下列情况下可口服（去甲）万古霉素： 1，灭滴灵治疗无效。 2，患者不耐受灭滴灵。 3，患者对灭滴灵过敏或有其它禁忌症。 4， CD菌株对灭滴灵耐药。 5，患者病情极端严重。 （去甲）万古霉素的推荐剂量是 0.125 ,Qid （患者病情 极端严重者， 0.5， Qid ）， 用药 7-10天。 54 总 结 CDAD是近年来发病率逐年上升的一种严重的 医院感染 CDAD死亡率高发于：高龄、衰弱、在家庭进 行护理等因素密切相关 替换、选择的抗生素治疗可降低 CDAD的发生 率 超广谱的头孢菌素及克林霉素与 CDAD高度相 关 氨卞西林 /舒巴坦也是一个危险因素 替卡西林 /克拉维酸和哌拉西林 /他唑巴坦与 CDAD无相关关系 55 总 结 抗生素不是万能的，一旦有脓肿或细菌性赘生 物形成，必须引流或切除细菌性赘生物，单用 抗生素无法控制感染。 用抗生素后仍高烧不退，除了考虑换抗生素外 ，应想到药物热，还需停药观察有无潜在深部 脓肿。 56 VRE一旦进入病人的胃肠道，它将能保持 很长的时间，并可以通过胃肠道向外排泄 、 传播并污染环境。 57 耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（ VRSA） 最新出现的问题是：对万古霉素耐药的金 黄色葡萄球菌，首例菌株于 1996年在日本 发现， 1997年在美国也被发现。 迄今为止，一共在全世界内已经发现多例 目前已经发现了 MRSA对万古霉素的 MIC值 为 8毫克 /ML（ 即敏感性降低的菌株）。 这将是一个潜在的，需要认真对待的大问题。 58 对策 1 必须严格控制万古霉素的使用。 2 病人接受万古霉素治疗金黄色葡萄球菌 的感染恢复后，应 24小时进行培养测定 MIC， 一旦发现 VRSA， 应立即隔离病 人，并汇报。 3 控制感染，改善医院的医疗环境。 4 医护人员必须坚持洗手。 59 一一 . 抗生素的作用机制抗生素的作用机制 1.阻断细胞壁的合成阻断细胞壁的合成 3. 损伤细胞浆膜影响损伤细胞浆膜影响 通透性通透性 如如 B内酰胺类、万古、内酰胺类、万古、 如多粘菌素、两性霉如多粘菌素、两性霉 素和制素和制 杆菌肽杆菌肽 霉菌素霉菌素 5.阻断阻断 RNA 2阻断阻断 核糖体蛋白合成核糖体蛋白合成 DNA的合成的合成 4.影响叶酸代谢影响叶酸代谢 如氨基糖苷如氨基糖苷 类、四环类、四环 喹诺酮类、利福平喹诺酮类、利福平 如磺胺类、异菸肼、如磺胺类、异菸肼、 素、红和氯霉素、红和氯霉 素素 阿糖腺苷、新生霉素阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇乙胺丁醇 60 B内酰胺酶 肽糖层 细胞浆膜层 青霉素结合蛋白 革蓝阳性菌的结构 61 革蓝阴性菌的结构Porin通道 细胞壁 B内酰胺酶 肽糖层 细胞膜层青霉素结合蛋白 62 与与 B 内酰胺药相关的耐药性内酰胺药相关的耐药性 革兰阳性球菌革兰阳性球菌 MRSA， MRSCoN PBP 多耐的肠球菌多耐的肠球菌 PBP 多耐的肺炎球菌多耐的肺炎球菌 PBP 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 青霉素酶青霉素酶 卡它莫拉菌卡它莫拉菌 青霉素酶青霉素酶 (PRO-1,2) 非发酵糖的革兰阴性杆菌非发酵糖的革兰阴性杆菌 嗜麦芽窄食单孢菌嗜麦芽窄食单孢菌 通透性，酶通透性，酶 绿脓杆菌绿脓杆菌 通透性，酶通透性，酶 不动杆菌不动杆菌 酶，通透性酶，通透性 肠杆菌科的耐药性肠杆菌科的耐药性 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 ESBLs 肠杆菌，枸橼酸杆菌肠杆菌，枸橼酸杆菌 Bush I