儿童喘息神经机制ppt课件

儿童喘息 /哮喘时神经机制及支 气管扩张剂应用 主要内容 喘息 /哮喘的神经机制简介 儿科临床常用的 2类支气管扩张剂比较 部分指南对 2类主要支气管扩张剂应用地位 的评价 主要内容 喘息 /哮喘的神经机制简介 儿科临床常用的 2类支气管扩张剂比较 部分指南对 2类主要支气管扩张剂应用地位 的评价 气道自主控制机制 正常气管平滑肌 张 力由胆碱能控制 -人类肺几乎全部的传出自主神经纤维均起源于迷走神经背核的 副交感神经的分支 -迷走神经的节后纤维走行至气道平滑肌、粘膜下腺体、纤毛上皮 细胞（中心气道） -节后纤维末梢释放 Ach，使平滑肌收缩、粘液分泌增加、纤毛摆 动加速 交感神 经对 小气道功能有作用 哮喘本质及植物神经功能紊乱 慢性、非特异性、 变应 性气道炎症 成人及儿童哮喘患者存在不同程度的植物神 经 功能紊乱，哮喘个体 -对 胆碱能收 缩 作用反 应 增 强 迷走神经张力增加 胆碱能神经节内的神经传递增加， Ach释放增加 受体功能低下 -对 2肾 上腺素舒 张 作用敏感性降低 /失敏 健康儿童气道反应性高于成人 研究 发现 ，与年 龄 相关的气道反 应 性差异可能是 婴 幼儿更易 发 生气道阻塞的原因 与 受体通路相比，年幼儿童的喘息可能更多的是通过 胆碱能机制介导 1 幼年个体气道平滑肌 M受体高表达，使其对胆碱能刺激 的反应更敏感 2 婴幼儿 受体发育不成熟且稀少，反复使用 受体激动剂 后气道内 受体数量和敏感性均下降，产生耐受性 3 1.Life Sciences 2007;81:204-9 2.Med J Aust 2002;177:S64-6. 3.Med J Qilu 2008;23:542-3. 哮喘 /喘息的中枢神经机制 低位中枢：孤束核等延髓迷走神经复合体 -调节呼吸的低位中枢 -孤束核是哮喘炎性信息传入的低位整合中枢 高位中枢：下丘脑室旁核 大鼠哮喘发作时， 高位及低位中枢内的多个脑区内 神经元兴奋，两者间通过直接投射联系参与哮喘调控 哮喘 /喘息的外周神经机制 交感神经机制 副交感神经机制 -维持正常气道张力 -哮喘 /喘息发作时功能亢进 -在 AHR的发生及维持中起 重要作用 Ach既是神 经 介 质 ，又有促炎作用 体内： Ach可刺激肺泡巨噬细胞释放趋化因子，使 大量炎症细胞聚集于呼吸道 体内： 刺激人气道上皮细胞，引起羟基花生四烯酸 释放 PBL体外培养： Ach可刺激巨噬细胞释放中性粒细 胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞的趋化因子 Ach只有和 M3受体 结 合才会有上述炎症激活 反 应 M受体（毒蕈碱 样 受体） 已确定有 M1M5共 5种基因 亚 型 M1M3受体存在于人 类 肺 各 亚 型受体在人 类 肺的分布和功能不尽相同 各 亚 型受体 对 Ach的 亲 和力随年 龄变 化而 变 化 ， 顺 序固定： M3 M1 M2 M1胆碱能受体胆碱能受体 位于支气管周 围 的副交感神 经节 ，加速胆碱 能 传递 /通 过 ，引起支气管收 缩 -传递 受体； 与粘蛋白分泌无直接关系 气道粘膜下腺体的 M1受体可能增加腺体的粘受体可能增加腺体的粘 液液 分泌分泌 肺泡壁 M1受体功能尚不清楚受体功能尚不清楚 M2胆碱能受体胆碱能受体 在人 类 肺中数量少 位于胆碱能 节 后 纤维 突触前膜，作 为 自 身受体激 动 后反 馈 抑制 Ach的 进 一步 释 放，抑制迷走神 经 介 导 的支气管收 缩 也分布于呼吸道平滑肌，作 为 抑制受体 ， 拮抗 受体 兴奋剂 介 导 的支气管舒 张 病理因素 对 M2受体功能的影响 哮喘患者 M2受体功能有不同程度下降，引起 Ach分泌增多， M3受体激活增加 哮喘患者血清中存在 M2受体的自身抗体，且病 情越重，自身抗体的阳性率和滴度越高 病毒感染 /IFN水平升高，引起豚鼠气道内 EOS 释 放 过 多的 MAP，后者与 Ach竞 争性 结 合 M2 受体，削弱了 M2 的 负 反 馈 作用 动 物模型 显 示，气道 M2 受体功能与气道神 经 周 围 EOS数呈 负 相关 RSV感染后感染后 M受体密度及受体密度及 亲亲 和力和力 显显 著增加，此著增加，此 过过 程持程持 续续 至少至少 3周周 肺组织 M受体在感染 RSV后 3天即出现受体最大结合容量 (Bmax)增 高，第 7天达高峰。第 21天仍与对照组差异显著 肺组织 M受体在感染 RSV后 3天即出现受体平衡解离常数 (Kd)值降 低，第 5天时达最低值。第 21天仍与对照组差异显著 平衡解离（ pmol /L）在接种 后的变化 * * * * * * * * * * * * 受体最大结合容量（ fmol/g pro ） 在接种后的变化 *病毒感染组与安慰剂组相比， P2 2 2 2 p0.05 P0.05 沙丁胺醇 / 异丙托溴铵 沙丁胺醇 SABA+SAMA较 SABA单药 在急性哮喘的 轻 中度 发 作无明 显获 益， 仅 限在重度 时 才有效果 Plotnick L,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD000060. 结论： SAMA的添加治疗比 SABA单药在轻 -中度哮喘急性发作中入院率无明显下降；只有在重度哮喘急性发 作中，才能显著降低患儿的入院率 (RR 0.71; 95%CI 0.58 to 0.89)。 相对风险（ RR） 轻度 中度 中 -重度 重度 RR（ 95%CI） 1.46（ 0.40,5.31） 0.77(0.48,1.22) 0.75(0.45,1.25) 0.71(0.58,0.89) 研究数 1 2 2 5 统计学意义 无 无 无 有 Cochrane Collaboration荟萃分析 : SAMA+SABA与 SABA单药的入院率比较 轻度 中度 中 -重度 重度 50 1 2 12 Trials (N=1498) SABA和 SAMA药 理作用的 总结 药物 受体分布 起效时间 达峰时间 维持时间 其它 SABA 在大小气道广 泛分布 1，以小 气道为主 2 数分钟 3 30分钟 3 6-8小时 3 可穿透脂质膜 ，肺部沉积率 较高 SAMA 作用以大气道 为主 2 30分钟 3 1.5小时 3 6-8小时 3 不易穿透脂质 膜，肺部沉积 率低 4 1.Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450504. 2.Hensley MJ,et al. Distribution of bronchodilatation in normal subjects: beta agonist versus atropine. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1978;45(5):778-82 3.Pakes GE, et al. Ipratropium bromide: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma and chronicbronchitis. Drugs. 1980 ;20(4):237-66 4.Douglas S. Gardenhire. Focus Journal. 2008; May/Jun:68-69. 因此， GINA推荐： l 吸入型 SABA的按需使用是缓解症状的首选措施。 SABA可以极其有效地快速改善 哮喘的症状 l SAMA仅作为重度急性发作的联合用药，或 SABA疗效不佳时的备选药物 SABA与 SAMA的 药 理作用比 较 SABA的 剂 量与 疗 效存在 线 性关系 结论：沙丁胺醇产生的 FEV1变化与剂量呈明显的 线性关系。 44例哮喘患者依次使 用 MDI吸入 1.25mg、 2.5mg、 5mg、 10mg、 15mg的沙丁胺醇气雾 剂，以观察增加剂量 对 FEV1变化的影响。 Nelson HS et al. J Allergy Clin Immunol. 1983 ;72(4):371-5. FEV 1的变化 (L) 均 值 标准差 沙丁胺醇的给药剂量 (mg) 10 9 8 4 5 6 7 1 2 3 1.25mg 2.5mg 5mg 10mg 15mg 0 沙丁胺醇 /异丙托溴 铵 复方制 剂 中沙丁胺醇 的 剂 量只有 3mg， 为 正常 剂 量的 60% 以常见的一款沙丁胺醇 /异丙托溴铵复方制 剂为例：其中沙丁胺醇含量相当于 2.5mg 成分 相当于 硫酸沙丁胺醇 3.0mg 沙丁胺醇碱 2.5mg 异丙托溴铵 0.5mg 异丙托溴铵 水合物 0.522mg 可必特 (吸入用复方异丙托溴铵溶液）说明书 对 急性哮喘 发 作 ,使用 SABA和 SAMA的复方制 剂 时 ， 应 注意其沙丁胺醇含量不足 需注意，年长儿应用本品时，沙丁胺醇的剂量不足， 必要时需考虑补充前者的剂量。 复方异丙托溴 铵雾 化溶液 (2.5ml/支 )成分 1 沙丁胺醇碱： 2.5mg 异丙托溴 铵 ： 0.5mg 使用 剂 量 6个月 6岁 每次 1.25ml(相当于 沙丁胺醇 1.25mg) 6 12岁 每次 1.25 2.5ml( 相当于沙丁胺醇 1.25 2.5mg) 12岁 每次 2.5ml(相当于 沙丁胺醇 2.5mg) 1. 可必特 (吸入用复方异丙托溴铵溶液）说明书 2. 硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液说明书 硫酸沙丁胺醇 雾 化吸入溶液 (2.5ml/支 )2 成分 :沙丁胺醇 5mg 规 格 2.5ml/支 使用 剂 量 18个月 12岁 每次 2.5mg,部分儿 童可能需要增至 5mg 12岁 每次 2.5 5.0mg, 部分成人可能需要 10mg的 较 高 剂 量 需注意，年长儿应用本品时，沙丁 胺醇的 剂量不足 ，必要时需考虑补 充前者的剂量。 小 剂 量 SABA改善肺功能存在个体差异 较 大 ， 疗 效不确定 时间（分钟） 第 1剂 SABA产生的 FEV1变化 Schuh S,et al. Pediatrics. 1989 Apr;83(4):513-8. 大剂量 大剂量 小剂量 小剂量 第 2剂 SABA产生的 FEV1变化 32例重度急性哮喘儿童 (5-17岁 )随机分成 2组，使用雾化沙丁胺醇每 20分钟一次，共使用 6次，分为大剂量组 0.15mg/kg体重 (n=16)，小剂量组 0.05mg/kg体重 (n=16)，测定治疗前后的 FEV1等肺功能的改变。 结论： 60分钟后大剂量组的 FEV1比小剂量组显著升 高 (p50%预计值 重度哮喘： 逐字说话、前倾座位 情绪激动、呼吸 30次 /分 辅助呼吸肌参与 脉率 120bpm 氧合 60%-80%最佳预计值 呼吸空气时氧饱和度 94% 家庭治疗资源充足 安排出院 缓解剂：根据病情继续应用 控制剂：起始（图表 3-4），变换剂量（图表 4-2），核对吸入方法 及依从性 强的松龙：继续应用 5-7天，儿童 3-5天 随访 2-7天 进一步 缓解剂：根据需要逐步减量 控制剂：根据治疗反应，在 1-2周内或 3月内高剂量持续应用（图表 2-2，图表 3-8） 行动指南：是否被理解，应用是否合理，是否需要调整。 原表 4-3 Gina 2015 ERS/ATS 2014对 IB雾 化 剂评 价 常用于重症哮喘 目的 -竞争性抑制胆碱能受体，减少 激动剂的每日用 量，防止 激动剂过频 /过量应用 -用于不能耐受 激动剂的不良反应（如颤抖、心 悸） -可减少粘液腺分泌 Chung KF, Eur Respir J, 2014;43:343-373 NAEPP 2007对 IB雾化剂的评价 对 中 -重度急性 发 作的哮喘患儿，在急 诊 室， IB就 应 和 SABA同 时 多次 给药 （ B）。在 ED多次 应 用与 SABA有