抗精神失常药13020幻灯片

林 蓉 副教授 西安交通大学医学院药理系 抗精神失常药抗精神失常药 Drugs for Psychiatric Disorders 1 全球精神神经疾病构成比 （ %） 抑郁 17.3 精神病 6.8 自杀（伤） 15.9 药物依赖 4.8 痴呆 12.7 其它 16.4 酒依赖 12.1 癫痫 9.3 2 世界前 10种致残的主要疾病中，有 5 种是精神疾病： o抑郁症 o精神分裂症 o双相情感障碍 o酗酒 o强迫性神经症 ( 摘自中国 /WHO精神卫生高层研讨会 1999 ) 3 精神失常精神失常 (psychiatric disorders) 是由多种原因引起的精神活动障碍是由多种原因引起的精神活动障碍 . 表现为情感、思维和行为异常表现为情感、思维和行为异常 其中最常见的为 精神分裂症 。其次有 躁狂症 ,抑郁症 和 焦虑症 （ 1）联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性； （ 2）情感淡漠：情感反应与思维内容以及与周围环境不协调； （ 3）意志活动减退或缺乏。 发病与多巴胺功能亢进有关，即认为精神分裂症是中脑边缘 系统 DA功能亢进。 4 精神分裂症 是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现 实脱离为特征的常见精神病。 分为两型： 型 型 阳性症状为主（幻觉、妄想） 阴性症状为主（情感淡漠，主动性 缺乏） 对 型疗效好， 型疗效差 /无效 5 v 脑内 5-HT能系统功能的缺损 v GABA神经元的退变 v NA功能的不足 v 脑内 DA系统功能亢进 v 兴奋性氨基酸系统功能低下 精神分裂症的病因学说精神分裂症的病因学说 6 脑内 DA系统功能亢进学说 精神分裂症是由于中枢 DA系统功能亢进所致 左旋多巴、促 DA释放的苯丙胺 可致 /加重 精神分裂症 未治疗的 型患者，脑内 DA受体数目显著增加 目前高效价的抗精神病药均是 DA受体拮抗剂 7 抗精神病药 抗躁狂药 抗抑郁药 抗焦虑药 吩噻嗪类 氯丙嗪 * 硫杂蒽类 氯普噻吨 其它药 五氟利多 丁酰苯类 氟哌啶醇 碳酸锂 * 米帕明 * 氟西汀 * 苯二氮卓类 丁螺环酮 常用抗精神失常药物 8 治精神分裂症和其它精神失常的躁狂症状治精神分裂症和其它精神失常的躁狂症状 . 抗精神病药抗精神病药 (antipsychotic drugs) 分类分类 : 吩噻嗪类 硫杂蒽类 丁酰苯类 其他药物 泰尔登 氟哌啶醇 五氟利多 二甲胺类 氯丙嗪氯丙嗪 * 哌嗪类 奋乃静 哌啶类 硫利达嗪 抗精神病药抗精神病药 9 吩噻嗪类由吩噻嗪类由 硫硫 ,氮原子联氮原子联 结两个苯环结两个苯环 的一类化合的一类化合 物物 ,根据其侧根据其侧 链基团不同链基团不同 , 分为分为 : 10 氯丙嗪阻断的受体种类 H1-受体：镇静 DA受体（ D2D1）：抗精神病 M-受体：抗胆碱作用 （口干、便秘、排尿困难等） -受体：致体位性低血压、镇静 5-HT受体：潜在的抗精神病 11 多巴胺能神经通路及主要功能多巴胺能神经通路及主要功能 黑质纹状体黑质纹状体 ： 调控锥体外系运动功能调控锥体外系运动功能 中脑皮层中脑皮层 ： 调节认知、思想、感觉、调节认知、思想、感觉、 理解、推理能力理解、推理能力 中脑边缘叶中脑边缘叶 ： 调控情绪和感情表达活动调控情绪和感情表达活动 下丘脑漏斗柄垂体下丘脑漏斗柄垂体 ： （结节漏斗（结节漏斗 调控垂体激素分泌调控垂体激素分泌 体温调节体温调节 延髓化学感受区延髓化学感受区 （呕吐中枢）（呕吐中枢） 调控呕吐反应调控呕吐反应 12 药理作用药理作用 Pharmacologic effects 1.中枢神经系统中枢神经系统 :抗精神病作用抗精神病作用 ,镇吐镇吐 ,调节体温调节体温 ,强化强化 中枢抑制药作用中枢抑制药作用 ,影响锥体外系影响锥体外系 . (1) 抗精神病作用抗精神病作用 特殊的安定作用特殊的安定作用 ,正常人使用氯丙嗪后正常人使用氯丙嗪后 ,精神病人用药后精神病人用药后 阻断中脑阻断中脑 -边缘叶和中脑边缘叶和中脑 -皮质通路中皮质通路中 DA2受体受体 . (2)镇吐作用镇吐作用 强大的抑制呕吐作用强大的抑制呕吐作用 .机理是该药阻断机理是该药阻断 CTZ的的 DA2受体受体 , 大剂量直接抑制呕吐中枢大剂量直接抑制呕吐中枢 .对刺激前庭引起呕吐无效对刺激前庭引起呕吐无效 , (3)影响体温调节影响体温调节 抑制下丘脑体温调节中枢抑制下丘脑体温调节中枢 ,体温调节失灵体温调节失灵 .氯丙嗪不仅降低氯丙嗪不仅降低 发热体温发热体温 ,而且也能降低正常体温而且也能降低正常体温 .用做人工冬眠疗法用做人工冬眠疗法 (4)加强中枢抑制药作用加强中枢抑制药作用 :可加强麻醉药可加强麻醉药 ,镇痛药等作用镇痛药等作用 . (5)影响锥体外系功能影响锥体外系功能 阻断黑质阻断黑质 -纹状体通路的纹状体通路的 D2受体受体 ,胆碱能神经占优势胆碱能神经占优势 , 出现锥体外系症状出现锥体外系症状 .如帕金森综合症如帕金森综合症 . 13 2.植物神经系统植物神经系统 氯丙嗪具有氯丙嗪具有 受体阻断作用和受体阻断作用和 M受体阻断作用受体阻断作用 . 受体阻断受体阻断 ,抑制血管运动中枢抑制血管运动中枢 , 扩张血管平滑肌扩张血管平滑肌 .引起血管扩张引起血管扩张 ,血压下降血压下降 . 3.内分泌系统内分泌系统 氯丙嗪阻断结节氯丙嗪阻断结节 -漏斗处漏斗处 D2受受 体体 ,影响内分泌影响内分泌 .如乳房肿大如乳房肿大 ,泌乳泌乳 ,排卵延迟排卵延迟 . 药理作用药理作用 Pharmacologic effects 14 v 治疗精神病 v 治疗神经官能症 v 呕吐和顽固性呃逆 v 人工冬眠 氯丙嗪临床应用氯丙嗪临床应用 对精神分裂症主要用于 型，对 型疗效差甚至加重病情 对急性患者效果显著，对慢性疗效差 不能根治，需长期用药甚至终生治疗 对焦虑、紧张、不安、失眠有效（小剂量） 1.多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾病（尿 毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐 2.对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效， 3.前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕 15 不良反应不良反应 Adverse effects 1. 般不良反应般不良反应 2.锥体外系反应锥体外系反应 嗜睡嗜睡 ,视力模糊视力模糊 ,鼻塞鼻塞 ,口干口干 ,便秘便秘 .长期用引起乳房肿大长期用引起乳房肿大 .氯丙嗪局部氯丙嗪局部 刺激性大刺激性大 ,不作皮下注射不作皮下注射 ,iv引起血栓性静脉炎引起血栓性静脉炎 .出现体位性低血压出现体位性低血压 . 森综合征森综合征 : 肌张力增高肌张力增高 ,面具脸面具脸 ,动作迟缓动作迟缓 ,肌震颤肌震颤 ,流涎流涎 . 急性肌张力障碍急性肌张力障碍 : 病人张口病人张口 ,伸舌伸舌 ,斜颈斜颈 ,呼吸运动障碍呼吸运动障碍 . 静坐不能静坐不能 : 患者坐立不安患者坐立不安 ,反复徘徊反复徘徊 .以上三种症状用以上三种症状用 苯海索苯海索 治疗治疗 . 迟发性运动障碍迟发性运动障碍 : 表现不自主表现不自主 ,节律性刻板运动节律性刻板运动 ,出现口出现口 -舌舌 -颊三颊三 联症联症 .病人吸吮病人吸吮 ,舐舌舐舌 ,咀嚼咀嚼 .及时停药可恢复及时停药可恢复 .用用 苯海索苯海索 可加重可加重 .原因原因 与长期阻断与长期阻断 DA受体受体 ,DA受体数目增加受体数目增加 . 3. 过敏反应过敏反应 : 皮疹皮疹 ,皮炎皮炎 ,肝细胞内微胆管阻塞性黄疸肝细胞内微胆管阻塞性黄疸 . 4. 中毒中毒 : 一次服用氯丙嗪一次服用氯丙嗪 1-2 g 发生中毒发生中毒 ,昏睡昏睡 ,血压下降血压下降 . 5. 禁忌证禁忌证 : 癫痫癫痫 ,昏迷昏迷 ,肝功能不全者肝功能不全者 . 16 奋乃静奋乃静 (perphenazine) 氟奋乃静氟奋乃静 (fluphenazine) 三氟拉嗪三氟拉嗪 (trifluoperazine) 1.吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物 ; 3.镇静作用弱镇静作用弱 . 2.抗精神病作用强抗精神病作用强 ,锥体外系不良反应显著锥体外系不良反应显著 ; 17 泰尔登泰尔登 (tardan ， 氯普塞吨氯普塞吨 ) 硫杂蒽类代表药硫杂蒽类代表药 1.镇静作用强镇静作用强 ,抗精神病抗精神病 ,受体阻断和受体阻断和 M受体阻受体阻 断作用弱断作用弱 ; 2.有较弱抗抑郁作用有较弱抗抑郁作用 . 3.用于焦虑性抑郁的精神分裂症用于焦虑性抑郁的精神分裂症 ,焦虑性神经官焦虑性神经官 能症能症 ,更年期抑郁病更年期抑郁病 . 18 氟哌啶醇氟哌啶醇 (haloperidol) 丁酰苯类代表药丁酰苯类代表药 1.抗精神病作用和锥体外系作用强抗精神病作用和锥体外系作用强 ,镇静镇静 ,降压作用降压作用 弱弱 . 2.用于治疗以兴奋躁动用于治疗以兴奋躁动 ,妄想妄想 ,幻觉为主的精神病和躁幻觉为主的精神病和躁 狂症狂症 ; 3.镇吐作用强镇吐作用强 ,用于疾病和药物引起呕吐用于疾病和药物引起呕吐 . 4.锥体外系作用见于急性肌张力障碍锥体外系作用见于急性肌张力障碍 ,静坐不能静坐不能 . 19 其它药 :五氟利多五氟利多 (penfluridol) 1.长效抗精神病药长效抗精神病药 .每周口服一次即可每周口服一次即可 . 2.抗精神病作用和锥体外系作用强抗精神病作用和锥体外系作用强 ,镇静作用弱镇静作用弱 . 3.急慢性精神分裂症急慢性精神分裂症 . 20 躁狂抑郁症躁狂抑郁症 单相型双相型 可能病因：与脑内单胺类功能失调有关 5-HT缺乏 NA功能亢进 NA功能不足 躁狂 抑郁 抗躁狂抑郁症药抗躁狂抑郁症药 (antimanic and antidepressive drugs) 躁狂抑郁症又称情感性精神障碍躁狂抑郁症又称情感性精神障碍 (affective disorders) 21 抗抑郁药 1950s年代末始应用，此前，主要电抽搐治疗抑郁症 1960s 80年代末，主要应用三环类抗抑郁药（ TCAs） 1970s年代出现四环类抗抑郁药 1990s年代选择性 5-HT再摄取抑制药（ SSRIs） History 22 抗抑郁药 非选择性单胺再摄取抑制药三环类 NA再摄取抑制药 5-HT再摄取抑制药 丙米嗪 （ imipramine，米帕明 ） 多塞平 （ doxepin） 阿米替林 （ amitriptyline） 地昔帕明（ desipramine,去甲丙米嗪） 氟西汀（ amitriptyline，百忧解） 23 丙咪嗪药理作用丙咪嗪药理作用 Pharmacologic effects 1 中枢神经系统： 正常人 :头晕、口干、困倦、视力模糊、血压下降， 抑郁病人：精神振奋，情绪高涨， 机制： 抑制突触前膜对去甲肾上腺素（ NA） 及 5-羟色胺的再摄取 阻断突触前膜 2受体，使交感神经末梢 NA增加，并 使 2受体数目下调。 2 植物神经系统 ：阻断 M受体 阿托品样作用 3 心血管系统 ：血压下降，心跳加快，体位性低血压及心律失常。 24 临床应用临床应用 Therapeutic uses 1.治疗抑郁症治疗抑郁症 :治疗内源性治疗内源性 ,反应性和更年期抑郁症反应性和更年期抑郁症 . 2.遗尿症 3.焦虑和恐怖症 起效缓慢，连续用药 2-3周后才见效 ,不能作为应急药物应用，对于有严 重自杀倾向的病人，应加用其它措施防治。 1.抗胆碱作用 ：可引起口干、便秘、尿潴留、视力模糊、眼内压升 高、心悸等，前列腺肥大及青光眼患者禁用。 2.心血管系统 ：体位性低血压、心动过速、心律失常和传导阻滞 ,高 血压、心脏病患者应慎用或禁用。 3.中枢神经系统 ：嗜睡、乏力、头痛、幻觉、肌肉震颤、共济失调。 4. 其它 ：偶见皮疹、粒细胞减少及黄疸等过敏反应，还可引起原因不 明的出汗。过量引起急性中毒，出现高热、高血压、惊厥、昏迷。 不良反应 25 氯丙嗪氯丙嗪 , 氟哌啶醇氟哌啶醇 , 卡马西平卡马西平 , 碳酸锂碳酸锂 抗躁狂症药抗躁狂症药 26 碳酸锂药理作用碳酸锂药理作用 Pharmacologic effects 抗躁狂作用 ：治疗量对正常人影响小， 躁狂症患者：言语、行为恢复正常。 抑制脑内 NA和 DA的释放并促进突触前膜的再摄取， 使突触间隙 NA浓度减少而控制躁狂症