三阴乳腺癌临床与生物学特征及针对性治疗

“三阴 ”乳腺癌 临床与生物学特征及针对性治疗 南方医科大学南方医院肿瘤中心 罗荣城 / 南方医院肿瘤中心 基本概述 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一 乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤 肿瘤组织激素受体和 Her-2状态检测是肿瘤 分子病理诊断的重要内容 分子诊断（分型） 按照肿瘤组织中激素受体的表达情况 ，乳腺癌患者可分为四大类 ： ER、 PR 均阳性， Her-2 阴性 ER、 PR 均阴性， Her-2 阳性 ER、 PR、 Her-2 均阳性 ER、 PR、 Her-2 均阴性 乳腺癌的基因分型 Susan Cleator, et al. Lancet Oncol. 2007 Mar;8(3):235-44. “三阴 ”乳腺癌 (triple negative, TN) ER（ -）、 PR（ -）、 Her-2（ -） 典型的 “两头够不着 ”特征 一、临床特征和预后 1.临床特征 高侵袭性 预后差 发病年龄较轻 较早发生局部复发和远处转移 内脏转移率高于骨转移， 易发生脊髓、脑 膜、脑、肝和肺转移 1.临床特征 在美国： 年轻女性 美裔黑人或西班牙人 社会经济地位较低者 肿瘤大小、分级、临床分期等均高于非 TN 患者 Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007; 13(15) 4429-4434 2.预 后 预后差、 5年生存率低 无病生存期（ DFS）和总生存期（ OS）均 低于非 TN患者 出现脑转移的 TN患者，其中位生存期远低 于非 TN患者 Keam B, et al. BMC Cancer. 2007; 1(7):203 “三阴 ”乳腺癌的基因分型及预后 Bas Kreike, et al. Breast Cancer Res. 2007; 9(5): R65. 2.预 后 TN乳腺癌患者和非 TN乳腺癌患者的 无病生存期 (DFS)比较 Sirohi B, et al. Ann Oncol. 2008 Jun 20. 2.预 后 TN乳腺癌患者和非 TN乳腺癌患者的 总生存期 (OS)比较 Sirohi B, et al. Ann Oncol. 2008 Jun 20. 3.预后因素 疾病分期 肿瘤分级 社会经济地位 种族特点 淋巴结状态 雄激素受体 basal细胞角蛋白状态 TN患者的淋巴结状态与生存期 Bas Kreike, et al. Breast Cancer Res. 2007; 9(5): R65. 二、 TN乳腺癌的生物学特征 1.形态学特征 高分化 多为浸润性导管癌，较少化生型、典 型或不典型髓样癌、或囊腺癌 有丝分裂旺盛、细胞增殖率高 肿瘤组织中基质少、中心坏死 1.形态学特征 侵犯开放边界 细胞凋亡频繁 存在基质淋巴细胞反应等 淋巴结转移情况与肿瘤大小没有明显的 相关性 典型的 TN乳腺癌镜下特征 浸润性导管癌 分化程度 3级 中央纤维化 周边肿瘤活性 高 2.RNA表型特征 在 RNA水平上分子同质性程度相当高 ： ER、 PR、 Her-2 均为阴性 basal角蛋白（ CK5/6、 CK17）、 EGFR、 CyclinE 、 P-cadherin、 p16、 p53 高表达 AR、 E-cadherin、 Bcl-2和 Cyclin D1 低表达 2.RNA表型特征 TN患者可分为两大亚类： 一类有基质金属蛋白酶、拓扑异构酶 II、 mitotic MAD2L1、 CDC2和增殖细胞核抗原的 高表达 一类有 c-fos、 c-jun、 fos B、转录激活因子 3、 caveolin 1和 2、肝癌细胞生长因子和转化生长因子 受体 II的 高表达 3.基因表型特征 (1)basal-like亚型与 TN乳腺癌 basal-like乳腺癌指的是表达 basal细胞角蛋白（ CK5/6、 CK15、 CK17和 /或 EGFR）的一类乳腺 癌，与 TN乳腺癌在基因和 mRNA表达水平上有极 高的相似性 Reis-Filho JS, et al. Histopathology. 2008;52(1):108-118 (1) basal-like亚型与 TN乳腺癌 多表现出基因拷贝数异常的特征，提示此类肿瘤 具有基因不稳定 体现出大量的单核苷酸多态性（ SNPs） 具有杂合性缺失（ LOH），提示 DNA存在损伤和 不稳定性 (2)有 BRCA1突变的发生 BRCA1基因定位于人染色体 17q12 21 ，它的缺失 会使 DNA修复过程中容易出错，从而导致基因不 稳定性和肿瘤易感性 BRCA1突变乳腺癌的特点有： ER阴性、 Ki-67强 染色、 CK5/6阳性、 EGFR高表达、预后差，且与 淋巴结分期无关 Quinn, et al. Can Res 2003;63:6221 (3)MAPK与 TN乳腺癌 TN患者 MAPK阳性表达率较高，这类患者常对蒽 环类药物耐药，且肿瘤复发率高、生存期短 MAPK是 TN乳腺癌的一个独立预后因素 MAPK是一个有潜力的靶向治疗靶点 三、 TN乳腺癌的针对性治疗 1. 化疗 应用新辅助化疗效果较好，病理缓解 (pCR) 率高 铂类、紫杉类及烷化剂类药物较为敏感 更能从大剂量序贯化疗中获益 新辅助化疗 新辅助化疗对 TN/非 TN乳腺癌患者总生存期的影响： 可见：术前新辅助化疗后获得病理学完全缓解 (pCR)的 TN乳腺癌患者 预后较好 Liedtke C, et al. J Clin Oncol 2008;26(8)1275-1281 铂类对转移性 TN/非 TN乳腺癌患者 总生存期 (OS)的影响 转移性肿瘤的治疗 Sirohi B, et al. Ann Oncol. 2008 Jun 20. 铂类对转移性 TN/非 TN乳腺癌患者 无病生存期 (DFS)的影响 转移性肿瘤的治疗 Sirohi B, et al. Ann Oncol. 2008 Jun 20. “三阴 ”乳腺癌 的治疗靶点： 2.靶向治疗靶向治疗 2.靶向治疗 单克隆抗体 因 TN乳腺癌多有 EGFR阳性，故临床上有人试用 抗 EGFR的单克隆抗体 IMC-C225(西妥昔单抗 )联 合多西紫杉醇治疗转移性 TN乳腺癌，初步看来耐 受良好，但对于疗效尚无明确结论 针对 VEGF的人源化单克隆抗体 bevacizumab(贝 伐单抗 )联合多西紫杉醇治疗晚期转移性乳腺癌， 较单纯化疗可显著延长患者的无病生存期 小分子激酶抑制剂 类药物 (1) EGFR-TKI 单药吉非替尼用于晚期乳腺癌的治疗效果不佳， 而吉非替尼联合化疗的疗效与单纯化疗也无显著 差异 厄洛替尼用于 ER阳性乳腺癌患者的术前新辅助治 疗有一定价值，但对 ER阴性的病人则没有明显的 临床受益 由此看来， EGFR-TKI对 TN患者没有显著疗效 (2)多靶点药物 拉帕替尼 (lapatinib, Tykerb) 是一种可逆性酪氨酸激酶抑制剂，可以有效阻断 Her-1（ EGFR）和 Her-2的活性 临床研究显示，拉帕替尼用于 Her-2(+)患者的有 效率明显高于 Her-2(-)/EGFR(+)患者 (2)多靶点药物 伊马替尼 (imatinib, Gleevec) 是 c-KIT和 PDGFR (血小板衍生生长因子受体 )的 酪氨酸激酶抑制剂 体外研究提示伊马替尼可以抑制乳腺癌上皮细胞 生长，但临床研究则未能取得预期的疗效 (2)多靶点药物 舒尼替尼 (sunitinib， Sutent) 是一种新的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制 多种受体的酪氨酸激酶，包括 VEGFR (VEGFR-1 、 VEGFR-2和 VEGFR-3)， PDGFR (PDGFR-和 PDGFR-)， c-KIT， GSF-1受体等 目前研究提示，舒尼替尼可能对 TN患者有效 应用舒尼替尼治疗晚期 TN乳腺癌的 II期临床研究 正在进行中 (3)其他 mTOR抑制剂 CCI-779(temsirolimus) Ras/Raf/ERK激酶抑制剂 索拉非尼 (sorafenib)、 可以阻断 MAPK信号转导通路的 HDAC抑制剂 SAHA(trichostatin A, TSA) ABL