医学ppt课件性分化及二性畸形

性分化及二性畸形 江苏省生殖医学重点实验室 周作民 男性和女性的机体差异： 1. 性染色体 ：男 46,XY 女 46,XX 2. 性腺组织 ：男睾丸 女卵巢 3. 内生殖管道 ：男附睾、输精管、射精管、附性腺 女输卵管、子宫、阴道 4. 外生殖器形态 ：男阴茎、阴囊 女阴蒂、小阴唇、大阴唇 5. 第二性征 性分化的过程： 1. 染色体性别确定，男性 46,XY， 女性 46， XX 2. 性腺分化 3. 生殖管道及外生殖器分化 正常性分化 一 染色体性别确定： 受精 23,X卵子 23,Y精子 46, XY合子 男性 受精 23,X卵子 23,X精子 46, XX合子 女性 二、 性腺分化 未分化性腺的发生 ： 中肾嵴 间介中胚层 生肾索 尿生殖嵴 （第 5周） 生殖腺嵴 原始性索 原始生殖细胞 ：特征：大圆形细胞， PAS反应阳性，第 1922天出 现于卵黄囊壁背侧内胚层内，第 25天开始迁移，第 42天迁移至生殖腺 。 睾丸的发生 ：第 7周开始分化 原始性索 曲精小管 、直精小管、睾丸网 曲精小管内间充质细胞 支持细胞 （ Sertoli cell） 原始生殖细胞 精原细胞 曲精小管间的结缔组织 睾丸 间质细胞 （ Leydig cell）（ 第 8周 出现 ） 睾丸的下降 ： 第一阶段 ：第 2个月，下降约 10个体节；第 3个月 初，下降至腹股沟管上口，保持至 28周。 第二阶段 ： 78个月，少数在出生后下降至阴囊 。如一周岁内睾丸不能下降至睾丸，则为隐睾。 隐睾的结果 ：精子发生障碍；睾丸肿瘤。 卵巢的发生 ：比睾丸晚 67周分化 原始性索退化 皮质索形成 原始卵泡 中央的原始生殖细胞 卵原细胞 初级卵母细胞 周围的间充质细胞 卵泡细胞 性腺分化的调控 ： 性腺分化受到性染色体和常染色体上多种基因的调控 ，其中最主要的是位于 Y染色体上的 睾丸决定基因 （ testis determining factor, TDF）。 1) 调控睾丸发生的基因 HY抗原基因 ： 1955年由 Eichward和 Silmser发现 支持点 ： a. 出现于雄性动物的细胞膜上，雌性没有 b. 仅在睾丸组织内发现 HY抗原受体 c. 用 HY抗体处理新生小鼠，睾丸细胞转变为类似于卵泡 的结构 d. 用 HY抗原处理雌性胚胎性腺向睾丸方向分化 e. 人类 46,XX男性患者 HY抗原阳性 f. 47,XYY,， 48,XYYY的患者 HY抗原量增加 不支持点 ： a. 抗原基因位于 Y染色体长臂的近着丝粒处，与 TDF 位于短臂上的说法矛盾 b. 一些雄性白鼠和 46,XY的男性有睾丸，但 HY抗原 阴性 c. 一些 HY抗原阳性的 46,XY患者表现为无性腺综合征 ZFY基因： 1987年由 Page等发现 特性 ：位于 Y染色体短臂近着丝粒处，编码蛋白含有 13个 锌指结构，因此称为 ZFY（ Zinc finger of Y chromosome） 。 支持点 ：由于 ZFY表达蛋白可与 DNA结合，因此认为 ZFY就是 TDF。 不支持点 ： a. X染色体上发现了同源基因 ZFX b. 一些 46,XX的男性染色体中无 ZFY SRY基因： 1990年由 Sinclair自 Y染色体短臂分离所得 特点 ： a. 位于 Yp1.1区域为单拷贝基因 b. 大小为 21Kb， 含 6696bp的开放阅读框架 c. 编码蛋白含有由 79个氨基酸组成的 HMG框架，提示表达蛋白 可与 DNA结合。 支持点 ： a. 位于 Yp上与 TDF的部位符合 b. 46,XY的女性有 SRY的缺失或突变 c. 46,XX的男性有 SRY的异位 d. 小鼠的 Sry基因的表达时间与睾丸发生的时间一致 e. Sry转基因的雌性胚胎发育成雄鼠，证明了 SRY就是 TDF。 Y染色体上的 SRY基因 有 SRY: 原始生殖细胞 精原细胞 原始性索细胞 支持细胞，间质细胞 无 SRY： 原始生殖细胞 卵原细胞 原始性索细胞 卵泡细胞，卵泡膜细胞 位于常染色体和 X染色体上的睾丸发育相关基因 1. WT1 基因 定位于 11q13 为一种转录因子 在胎儿的性腺原基和成年的 Sertoli 细胞有表达 基因突变或剔除使性腺停滞在胚胎早期阶段 2. SF1基因 1. 定位于 9q33 2. 为类固醇生成因子 1 3. 在胚胎的生殖嵴、类固醇激素生成细胞等有表 达 4. 基因剔除小鼠表现为性腺和肾上腺缺如。 3. SOX9基因 定位于 17q24.325.1 睾丸中有表达 4. 9p24和 10q26.1ter 9p和 10q缺失可 引起性腺发育不全和两性畸形 性 反转综合征 ： 男性， 46, XX ， YpXp末端异位， SRY阳性；体征似 克氏综合征。 性 反转综合征 ： 46, XY 女性， SRY基因突变（第 113密码子发生突变）；女 性外观，原发闭经，外生殖器幼稚，无阴毛、腋毛，乳房不发 育，卵巢条索状。 不支持点 ： a. 一些 46,XY的女性 SRY阳性 b. 一些 46,XX的男性 SRY阴性 46,XY 女性， SRY阳性的可能原因： a. SRY的点突变 b. SRY的下游基因或其它性别决定基因的丢失或突变，如 9p 10q上的部分基因丢失 性反转； 17q24.25异位 睾丸 发育不良 克氏 综合征 ： 47, XXY 克氏 综合征 （先天性睾丸发育不全） ： 表型男性，小阴茎，小睾丸，无 精子；身材高大，皮肤细腻，体毛较 少，无胡须，无喉结，乳房发育；雄 激素低， LH高。 XYY综合征 ： 47， XYY XYY综合征 ： 身材高，智力正常或轻度低下 ，有性格或行为异常，性情暴躁，易 冲动，常发生攻击性行为。 2) 调控卵巢发生的基因 ： 当无 Y染色体时，未分化性腺分化为卵巢，但卵巢 的发生同时受到 X染色体上一些基因的调控，且需要两 条 X染色体均正常。 45,XTurner s综合征 Xp缺失 卵细胞萎缩，月经紊乱 Xq（ 13, 25, 26） 缺失 卵巢退化 Turns 综合征 ： 45， X Turns 综合征 ： 体矮，蹼颈，后发际低，性腺发育不全，生殖器发 育不全，原发闭经，外生殖器幼稚；乳距宽，乳头发育不良，无腋 毛、阴毛；轻度智力低下。 XXX 综合征 ： 47， XXX XXX综合征 （超雌综合征） ： 外表一般正常，部分患者智力 障碍和精神障碍，卵巢功能异常， 间歇性闭经；体矮，肥胖，眼距宽 等。 二、 生殖管道的分化 未分化期 人胚第 6周时，男、女胚胎共有二套生殖管道 1) 中肾管 和 中肾小管 （ Wolffian duct） 2) 中肾旁管 （ Muller duct） 3) 窦结节 2. 男性生殖管道的发生 中肾旁 管退化 窦结节 退化 中肾小管 附睾 输出小管 中肾管 附睾管 ， 输精管 3. 女性生殖管道发生 中肾管 、 中肾小管 退化 中肾旁管 ： 上段、中段 输卵管 下段左、右融合 子宫 窦结节 阴道板 阴道 ， 处女膜 4 生殖管道分化的调控 ： 1） 抗中肾旁管激素 ，又称 抗苗勒氏管激素 （ antimullerian hormone, AMH） 或 中肾旁管抑制因子 （ MIF） 或 中肾旁管 抑制物质 （ MIS）： 特点 ： 睾丸支持细胞分泌 为糖蛋白，分子量 145 235KD 基因编码蛋白含 560个氨基酸 基因定位于 19号染色体短臂末端（ 19p13.3） 通过 AMH受体发挥作用 胚胎发育 7 8周时开始分泌，持续至 8 10周 1QA、 AMH功能 ： 抑制苗勒氏管分化为输卵管、子宫和阴道上部 。 证据： AMH转基因雌鼠 苗勒氏管退化 作用呈浓度依赖 作用具有明确的部位局限 AMH或 AMH受体缺乏 苗勒氏管持续综合征 2） 睾酮 特点 ： 由睾丸间质细胞分泌 睾酮分泌受到 LH/hCG的刺激作用 作用通过雄激素受体发挥 胚胎第 7 8周开始分泌， 15 18周达峰值，以后下 降，青春期出现第二高峰 功能 ： 刺激附睾、输精管和精囊腺的形成 雄激素合成 或雄激素受体缺乏 男性生殖 管道缺如 第二性征出现 三、外生殖器分化 1. 未分化期 : 第 5周时开始形成 2. （ 1） 生殖结节 ：尿生殖膜头侧的 隆起 3. （ 2） 尿生殖褶 ：尿生殖膜形成的 内侧 4. 纵行隆起 5. （ 3） 阴唇阴囊隆起 ：尿生殖膜形 成的 6. 外侧纵行隆 起 7. 至第 10周时已可分辨性别。 2. 男性外生殖器发生 生殖结节 阴茎 龟头 左右 尿生殖褶 合并 尿道海绵体 左右 阴唇阴囊隆起 合并 阴囊 3. 女性外生殖器发生： 生殖结节 略增大 阴蒂 左右 尿生殖褶 左右 小阴唇 左右 阴唇阴囊隆起 左右 大阴唇 外生殖器分化的调控 ： 5 还原酶 睾酮 双氢睾酮 双氢睾酮 AR 外生殖器男性化 双氢睾酮缺乏（如 5 还原酶缺乏）或 AR缺乏 外生 殖器女性化 二性畸形 定义 ：性分化过程中，如睾丸决定因子或其它起 关键作用的有关基因、因子或激素发生改变或异 常，使性分化方向发生改变或停留在某个中间阶 段，出现介于正常男性和女性之间的表型特征， 称 两性畸形 。 分类： 真两性畸形 二性畸形 女性假两性畸形 假两性畸形 男性假两性畸形 一真二性畸形 特点 ： 1) 机体内同时存有卵巢和睾丸 2) 染色体为正常男性、正常女性或嵌合型 3) 生殖管道和外生殖器往往为二性畸形 病因 ： 1) 纯合子性染色体镶嵌：两个细胞系起源于同一原始细胞。 2) 非纯合子性染色体镶嵌：两个受精卵融合或两次受精形成 。 3) SRY异位至 X或常染色体上。 4) X连锁或常染色体基因突变，使具有 SRY的功能。 3 临床表现 ： 1) 染色体核型： 46,XX 60% ， 46,XX/46,XY 13% ， 46,XY 12%, 其它嵌合型 15% 。 2) 生殖腺：卵睾卵巢 50% 睾丸卵巢 30% 卵睾卵睾 20% 3) 生殖管道：偏向于女性，因卵巢组织功能一般正常，睾丸 组织功能不全。 睾丸一侧形成附睾和输精管 卵巢或附睾一侧有输卵管 4) 外生殖器：多为二性畸形，阴蒂肥大、尿道下裂、腹股沟疝、隐 睾。 5) 半数患者有月经来潮，少数 46,XX或以 46,XX为主的嵌合体患者可 生育。 女， 16岁 ,有月 经， 46， XX, 4治疗： 1) 性别取向：根据社会性别，内生殖器结构，外生 殖器形态决定，以女性为多 2) 切除睾丸或卵睾 3) 激素替代 二假二性畸形 (一 ). 女性假二性畸形 特点 ： 46,XX 卵巢、输卵管、子宫多数正常 外生殖器二性畸形 社会性别多为男性 病因 ：性分化过程中受到过多雄激素刺激作用。 男性化型先天性肾上腺皮质增生 母血雄激素水平过高： a.口服保胎药 b.妊娠期间服用雄激素 c.肾上腺或卵巢肿瘤 胆固醇 P450scc P450c17 P450c17 (羟化 ) (裂解 ) 17-HSD 5-孕烯醇酮 17- 羟孕烯醇酮 去氢表雄酮 5-雄烯二醇 3-HSD 3-HSD 3-HSD 3-HSD P450c17 P450c17 (羟化 ) (裂解 ) 17-HSD 孕 酮 17-羟孕酮 4-雄烯二酮 睾 酮 孕 酮 17-羟孕酮 4-雄烯二酮 睾 酮 P450c21 + P450c21 P450aro P450aro 17-HSD 11-去氧皮质峒 11-去氧皮质峒 雌 酮 雌二醇 P450c11 P450c11 皮质酮 皮质醇 P450c11（ 18羟） 18-羟皮质酮 P450c11（ 18氧化） 醛固酮 男性化型先天性肾上腺皮质增生 机理 :类固醇激素合成酶缺乏或活性下降 上游产物聚积 皮质醇 醛固酮 其中含有雄激素 外生殖器男性化 ACTH 低血钠、高血钾、脱水 休克 肾上腺皮质增生 P450C21羟化酶缺乏 临床表现 ： ACTH， 肾上腺皮质增生 睾酮 ，醛固酮 ，皮质醇 外生殖器男性化：轻者无症状或阴蒂肥大，儿童后 有多毛、痤疮、身体长高；重者阴蒂大，小阴唇融合 重者阴蒂大，小阴唇融合，血钠 ，血钾 ，代谢性 酸中毒，休克 死亡 女， 25岁， 46， XX 男， 8岁 ， 46， XX男， 16岁 46， XX 男性， 46， XX， 先天性肾上腺皮质增生症 46, XX， 女性 P450C11羟化酶缺乏 ： 临床表现 ： 皮质醇 ，醛固酮 ， ACTH 睾酮 外生殖器男性化 3 羟类固醇脱氢异构酶缺乏 ： 临床表现 ： ACTH， 肾上腺皮质增生 睾酮 ，雌二醇 ，皮质醇 ，醛固酮 去氢表雄酮 轻度男性化 (二 ) . 男性假二性畸形 ： 特点 ： 1) 染色体 46,XY 2) 性腺为正常睾丸或发育不良 3) 生殖管道和外生殖器男性化不全 病因 ： 1) 雄激素合成障碍 2) 雄激素受体缺乏 3) 睾酮 双氢睾酮障碍 4) 睾丸发育不良 雄激素合成障碍 原因 ： 1) LH/hCG水平低下 2) LH受体缺乏 3) 睾酮生成酶缺陷： P450scc 裂解酶、 3 HSD、 P450C17 羟化酶、 P450c17 裂解酶和 17 羟类固醇 氧化还原酶。 临床表现 ： 1) 睾酮 2) 外生殖器二性畸形，程度取决于雄激素水平 3) 隐睾：大阴唇内、腹股沟管、腹腔内等 4) 皮质醇、醛固酮下降时出现相应症状 治疗 ： 1) 矫形 2) 切除隐睾 3) 替代疗法 姐妹俩， 46，