医学课件他汀类药物的副作用

更多医学精品 尽在医学吧 /rayshiu 他汀类药物的副作用 除了停药还能作些什么 ？ 中国医学科学院 阜外心血管病医院 Adverse effects of statins: Strategies beyond discontinuation Disclosure（ 讲前声明 ） No any interest was involved in this Lecture 冠心病 :发展中国家的严峻挑战 q WHO2008年报告：心血管病死亡占 全球死亡 31%，排名第一 (传染病 29%) q 17,00万 /年 死于动脉粥样硬化性疾病 q 80 分布在低中等收入国家包括 中国 q 我国每年死于冠心病的人数达 250万 CHD: Severe challenge in developing countries 22.6 15.9/13.2 7.9 2.8安慰剂组 5年心梗发生率（） 奠定了他汀类药物的临床广泛与强化应用的基础奠定了他汀类药物的临床广泛与强化应用的基础 5项经典他汀类里程碑临床试验 CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/l LIPID n=9,014 TC 5.6 mmol/l WOS n=6,595 TC 7.0 mmol/l 4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l 冠心病 + 胆固醇高 冠心病 + 胆固醇不高 无冠心病 胆固醇高 TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l 无冠心病 胆固醇不高 LDL-C降低 35 25 32 26 23 34 24 23 31 35 Landmark studies of statin-related clinical trials LDL-C降低 事件减少 优化药物治疗是现代冠心病治疗主流 药物 危险性减少 (%) 5年事件发生率 (%) 无药物治疗 0 20.0 阿司匹林 25 15.0 受体阻滞剂 25 11.3 ACEI 25 8.4 他汀类药物 30 5.9 同时使用上述 4种药物，可使总的死亡危险性减少 70% 5年中，每治疗 7位患者，便可减少 1例主要心血管事件 Yusuf et al. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 3):537-46. Current strategies of medication therapy for coronary heart disease 他汀促进强化调脂与靶目标概念诞生 危险等级 TLC开始 (mg) 治疗开始 (mg) 目标值 (mg) 低危 :（ 10年危险 性 240 LDL-C160 TC270 LDL-C190 TC200 LDL-C130 TC 240 LDL-C 160 TC 160 LDL-C 100 TC 160 LDL-C 100 TC120 LDL-C80 TC 160 LDL-C 80 TC3倍 ULN 19/2132（ 0.9） 8/2068（ 0.4） 横纹肌溶解 # 3/2230（ 0.1） 0/2230（ 0） 肌病 9/2263（ 0.4） 1/2230（ 0.04） 因肌肉方面不良反应 而停药 41/2263（ 1.8） 34/2230（ 1.5） Rate of adverse effects occurred in A to Z study 不良反应类型 TNT研究不良事件发生率 与剂量关系 La Rosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435. 阿托伐他汀 10mg 阿托伐他汀 80mg P值 (n=5,006) (n=4,995) 和治疗相关的副反应 289 (5.8) 406 (8.1) 65 yrs) with MI 接受二种降压方案治 XZK or或安慰 剂治疗，随访 4.5年 q 结果与结论： XZK（ 含 洛伐他汀 10mg 明 显 降低老年心梗后高血压患者的心血管事件 Li J-J,Lu Z-L, et al. J Clin Pharmacol 2009; 47:947-956. Xuezhikang decrease CVE in Chinese hypertensive elderly with MI 他汀类副作用 :除了停药还能作些什么？ 他汀类药物之间的转换应用 Statin switching Adverse effects of statins: Strategies beyond discontinuation Statin switching: a case report q Case report: 1 59-year-old women with heart transplantation 4 years eralier. q Pravastatin 20mg/d for 4 years q After switching from pravastatin to simvastatin, she developed severe muscular weakness until repeat hemodialysis Sochman J, Podzimkova M. Int J Cardiol 2005;99:145-146. Statin switching: basic mechanism 辛伐他汀 阿托伐他汀氟伐他汀 不良反应 药物积聚 氟伐他汀 较危险的途径 CYP 450 3A4CYP 450 2C9 与 CYP 450 3A4 相互作用常用药物 心血管药物 (钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，烟酸，地 高辛，华法令 ) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素 ) 抗哮喘药物 (茶碱 ) 免疫抑制剂 (环孢素 ) 胃肠道药物 (奥美拉唑 ) Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277 Drug interactions between statin and other medications 相对亲水性 * Statin switching: basic mechanism 他汀药效基团 OO N N S N OH OH OO CH3 CH3 CH3 F CH3 Ca(3R, 5S) 亲水的磺酸基团 Buckett et al., (2000); McTaggart et al., (2001) 相对亲脂性 * -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 瑞舒伐他汀 西立伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀 * log D at pH 7.4 肝外扩散 分布少 肝内 CYP 代谢少 Cell-selective action of Water-loving and water-hating statin 普伐他汀 ML-236B 静注 C14标记美百乐镇 及 ML-236B 后大鼠全身放射显影照片 Arai M, et al. Annu Rep Sankyo Res Lab 1988;1:40. 普伐他汀 在肝脏高度选择性分布 High-degree selective action in liver following pravastatin administration The rate of occurrence of muscular symptoms with high dosage statin therapy varied depending on the statin Lescol XL treatment was associated with a significantly lower risk of muscular symptoms compared with pravastatin, atorvastatin and simvastatin 他汀类药物 剂量 出现肌肉症 状的比例 危险比 95% CI P 值 普伐他汀 40 mg/天 10.9% 1 阿托伐他汀 4080 mg/ 天 14.9% 1.281.021.60 0.035 辛伐他汀 4080 mg/ 天 18.2% 1.781.392.29 45U/L） 应用无恶化现象 2）迄今无肌病及肌溶解报道 J Gerontol Med Sci 2001;13:1-9; Curr Ther Res 1996;57:118-127. Red yeast rice（ 红曲） for dislipidemia in a statin- intolerant patients: a randomize trial qDesign （ 设计） : Randomized, controlled trial qPatients（ 患者） : 62 名他汀肌病停药者 qTherapy （ 治疗） : Rid yeast rice 1800mg (Sylvan bioproducts, Kittanning, Pennsylvania) or placebo (n=31 respectively) Bid qFollow-up（ 随访） : 24 weeks, primary outcome: LDL-C; secondary outcome: TC, HDL-C, TG, Liver enzyme, CK, weight, qResults （ 结果） : LDL-C减少 : 1.11mmol/L vs 0.28 mmol/L at 12 wks, 0.93 mmol/L vs 0.39 mmol/L at 24 wks qConclusion （ 结论） : Red yeast rice may be a treatment option for dislipidemic patients who cannot tolerate statin therapy Becher DJ, et al. Ann Intern Med 2009;150:830-839. Omega-3-fatty acids (-3-脂肪酸 ): an cardiovascular agent qLipid-related effects: dose-dependently reduce blood TG qPleiotropic effects: favorable effects on inflammatory process, endothelial dysfunction, platelet aggregation and arrhythmogenesis qAdministration: used alone or used in combination with statin qMACE: need further study and more evidence Dimitrow PP, et al. Mini Rev Med Chem 2009;9:1030- 1039. 他汀类副作用 :除了停药还能作些什么？ 小剂量他汀与降脂药物联合应用 Combination of low-dose statin and other lipid-lowering drugs Adverse effects of statins: Strategies beyond discontinuation 小剂量他汀与其它调脂药物联合应用 qBile acid sequestrants （ 多价螯合剂） (Cholestyramine, colestipol, colesevelam) qEzetimibe qNiacin qPlant sterols（ 植物固醇） qFibrate (fenofibrate, bezafibrate, gemfibrozil) qOmega-3-fatty acids （ -3-脂肪酸） Combination of low-dose statin and other lipid-lowering drugs 小剂量他汀与其它调脂药物联合应用 q目的： 维持达标水平 ,降低不良反应与事件 q原则： 小剂量他汀与另外一种降脂药物组成 Combination of low-dose statin and other lipid-lowering drugs It has to stated that for most of these combination therapies data on cardiovascular outcomes are still lacking. Fundam Clin Pharmacol 2009;14:88-94. 临床上可供选择的联合治疗模式 小剂量他汀类治疗 LDL 未达到目标 HDL 未达到目标 TG 未达到目标 *加用烟酸 *加用贝特类药物 加用鱼油 * = 增加肌病危险性 Grundy S, Am J Cardiol 2002;90:1135-38 *加用烟酸 *加用贝特类 加用伊折麦布 *加用烟酸 *加用贝特类药物 Models of lipid-lowering combination therapy 依折麦布 +辛伐他汀 :显著降低 LDL-C 平均 变化 % 10 mg 依 10 mg + 辛伐他汀 10 mg 80 mg40 mg20 mg 辛伐他汀 * 联合治疗与单用他汀比较 p0.01 Davidson,et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:2125 More reduction of LDL-C levels following EZE+Simvastatin 依折麦布联合他汀治疗更有效降低 CRP Thomas P, et al., Am J Cardiol 2007;99:17061713. 12 weeks therapy More reduction of CRP levels following EZE+Simvastatin HATS:辛伐他汀与烟酸联用显著改善冠脉狭窄和心血管事件 Zhao X et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39:242A;1130-73. Change in Stenosis , % CVD Event Rate, %* 90% Reduction * 代谢综合征 n = 69 非代谢综合征 n = 77 40% Reduction 代谢综合征 n = 77 非代谢综合征 n = 83 * 冠脉造影 心血管事件 Placebo Niacin + Simvastatin More reduction of MACE following niacin+simvastatin 他汀类副作用 :除了停药还能作些什么？ 非他汀类降脂药物联合应用 Combination of non-statin lipid-lowering drugs Adverse effects of statins: Strategies beyond discontinuation 非他汀降脂药物联合应用的临床方向 q Niacin-resin or fibrate-niacin q Extended-release niacin/laropipran q Squalene synthase inhibitor （ 角鲨烯合成 酶抑制剂） q Microsomal triglyceride transfer protein inhibitor （ 微粒体甘油三脂转运蛋白抑制剂） q antisense apolipoprotein B （ 反义载脂蛋白 B ） Novel nonstatin strategies to lower LDL-C Curr Atheroscler Rep 2009;11:67-70. Extended niacin/laropiprant application qDesign: Randomized, double-blind, placebo controlled multicenter, 24-week trial qDrug: Combination of Niacin 2000mg/laropiprant 40mg qResults: LDL-C 18% Incidence and intensity of flushing were significantly reduced compared with Niacin 2000mg alone. qConclusion: Combination of Niacin/laropiprant was generally well tolerated by adults with dyslipidemia. Perry CM. Drugs 2009;69:1665-1679. Raising HDL-C with niacin and fibrates: a comparative review qDesign: A head-to-head comparative study qDrug: Combination of Niacin 2,000mg/Gemfibrozil 1,200mg compared with Niacin or Fibrate trial alone qIndexes: TC/HDL-C, Lp (a) and fibrinogen qConclusion: Combination therapies of Niacin plus a resin are effective, well tolerated, and safe. Sprecher D, Am J Cardiol 2001;86(suppl 1):46-50. 他汀类副作用 :除了停药还能作些什么？ 保护性药物的联合应用 Coenzyme Q10 supplementation Adverse effects of statins: Strategies beyond discontinuation 保护性药物联合应用的临床证据 q Br J Clin Pharmacol 1996;42:333-337. q Ann Intern Med 2002;137:581-585. q Arch of Neurol 2004;61:889-892. q Eur J Clin Invest. 2005;35:251-258. q Am J Cardiol 2004;94:1306-1310. q Georgian Medical News 2005(1):20-24. Clinical application of statin with preventive drugs 辅酶 Q10与他汀类药物的机制关系 HMG-CoA 甲酸戊酸 异戊烯焦磷酸 焦磷酸法呢酯 辅酶 Q10(CoQ10)多醇 胆固醇 鲨烯 HMG CoA还原酶 HMG CoA还原酶抑制剂 乙酰辅酶 A + Possible Mechanism of Co-Q10 and statins 他汀类药物与 对辅酶 Q10水平影响 Br J Clin Pharmacol 1996, 42:333 高胆固醇血症患者 (21岁 -76岁， n=80） 40名接受他汀类药物治疗， 20名接受贝特 类药物， 20名没有药物治疗， 20名健康对 照者 入住及试验一周后采集血样 辛伐他汀 (n=40) 贝特类 (n=20) 未治疗患者 (n=20) 健康对照者 (n=20)辛伐他汀 贝特类 未治疗组 健康对照组 e P0.05 vs 未治疗组 h P0.05 vs 健康对照组 Decreased levels of Co-Q10 in patients treated with statin Mg l-1 0.75e 0.91h 0.95h 0.96 辅酶 Q10 水平 Statin-induced myopathy is associated with mitochondrion dysfunction 他汀性肌病与线粒体功能异常 Ann Intern Med. 2002,137:581-585 A,C,E服用 他汀类药物 肌肉活检图 B、 D、 F 停药后肌肉 活检图 阿托伐他汀对辅酶 Q10水平的影响 Decreased levels of Co-Q10 in patients treated with atorvastatin Archives of Neurology Vol.61(6):889-892 * P0.01 与基线水平相比 治疗后的天数 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0