型高血压的防治进展徐希平

H型高血压的防治进展 徐希平 深圳大学生物医药研究所 美国伊利诺伊大学公共卫生学院 2007年 脑卒中发生率以每年 8.7%的速度增加 亚 太 NO1 2020年 脑卒中 280万 脑卒中达 370万 脑卒中：我国重大的公共卫生问 题 8.7%/ 年 2008国际 “卒中 ”杂志上发表的中国 -MONICA-北京调查结果 从 “单纯追求降压达标 ” 到 “优化联合控制多重危险因素 ” 从 “降压是硬道理 ” 到 “减少心脑血管事件是硬道理 ” 有效控制有效控制 “H型型 ”高血压高血压 -预防卒中新思路预防卒中新思路 胡大一，徐希平胡大一，徐希平 (中华内科杂志 2008； vol.47;No.12) 伴有同型半胱氨酸升高的高血压患 者定义为 ”H型 ”高血压。 Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine (Hcy) levels, are defined as H-type hypertension. OUTLINES Hcy与脑卒中的关联 补充叶酸与脑卒中预防 北美国家强化叶酸预防脑卒中的证据 大型 RCT研究引起的争议 Meta分析和争议的化解 高血压和高 Hcy在增加脑卒中风险中的协同作用 脑卒中多重危险因素的控制 中美在心脑血管疾病预防策略上的差异性 MTHFR与脑卒中风险预测和个体化预防医学 依那普利叶酸片预防脑卒中的大型四期临床研究 Hcy 与脑卒中和冠心病事件显著相关 BMJ,2002;325;1202-1206 HCY与心血管事件线性相 关 JAMA.2004； 7； 11-24 在我国安庆的研究：高 Hcy增加中国 人群心脑血管事件、脑卒中的风险 研究目的： 评价我国人群高 Hcy与心脑 血管事件的关联 高血压与高 Hcy对心脑血管 事件的联合作用 MTHFR基因型、高 Hcy血症 对心脑血管事件发生的修饰 作用 方法： 巢式病例对照（ 1995-2006 ） 人群：安庆地区， 39165人 平均随访期： 6.2年 病例：随访中发生心脑血管 事件存活或死亡的病人 对照：按照年龄、性别、入 组时间进行配对 Li J et al. 2009 (paper under review) 谷物中叶酸强化研究 强制执行叶酸强化的国家 美国、加拿大。开始时间： 1998年 无叶酸强化但其他条件相当的国家 /地区作为对照 英格兰、威尔士 美国卒中死亡率 1990 1997年 每年下降 0.3； 1999 2002年 每年下降 2.9（ P 0.0005）； 加拿大卒中死亡率 1990 1997年 每年下降 1.0； 1999 2002年 每年下降 5.4（ P0.0001）。 英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显 结论：叶酸强化、降低 Hcy能够降低脑卒中死亡 Circulation. 2006;113:1335-1343. 北美食品中强制添加叶 酸 显著降低脑卒中死亡率 （女性） Circulation. 2006;113:1335-1343. NORVIT 研究 : 主要 终 点事件（复合心血管事件） Bnaa KH et al. N Engl J Med 2006; available at: . Group Rate ratio 95% CI p Folic acid and B12 vs no folic acid and B12 1.08 (0.93-1.25) 0.31 B6 vs no B6 1.14 (0.98-1.32) 0.09 Folic acid, B12, and B6 vs placebo 1.22 (1.00-1.50) 0.05 NORVIT 研究结论 :补充叶酸可能增加心血管事件风险 HOPE-2 研究 主要 终 点事件（复合心血管事件） Folic acid, vitamin B6 and B12 supplementation vs placebo The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. N Engl J Med 2006; available at: . End point Active therapy Placebo Relative risk (95% CI) p Primary outcome n (%) 519 (18.8) 547 (19.8) 0.95 (0.84-1.07) 0.41 HOPE2研究结论 :补充叶酸不能够降低心血管事件风险 Comments on NORVIT Study （ The Norwegian Vitamin Trial） 2X2 Factor Analysis Folic acid + B12 B6 Folic acid +B6+B12 Placebo Follow-up duration: 40 months in average Major Endpoint : Non-fatal and fatal myocardial infraction and stroke events Findings: In follow-up study, placebo group showed similar probabilities in major endpoints to those in folic acid group and In folic acid plus B6 group, major end- points showed increasing trend than that in placebo group N Engl J Med 2006;354:1578-88. NORVIT 研究剖析 关于 NORVIT的点评 22析因设计 叶酸 B12 B6 叶酸 B6+B12 安慰剂 随访时间 : 平均 40月 主要终点 : 非致命性和致命性的心肌梗死 以及卒中的复合事件 结果 在随访中，安慰剂组主要终点事件与 叶酸组及维生素 B6组相似 在叶酸加 B6组，主要终点事件与安慰 剂组比较有增加的趋势 NORVIT研究结果讨 论 结果提示将 B6与叶酸 /B12同 时服用可能有副作用 主要终点发生率组间没有差异 整个试验期间只观察到 98例脑 卒中，而且分成四组，试验把 握度严重不足 加用叶酸的两组脑卒中发生率 （ 49/1872, 2.6%）低于安慰 剂组（ 27/943, 2.9%），但没 有统计学差异 （右图是复合终点） NORVIT 数据再分析研究结论 ： 没有依据表明单纯补充叶酸会增加心血管事件风险 大剂量 叶酸 /B12与 B6长期联用有可能增加心血管事件风险 N Engl J Med. 2006;355:207-209 HOPE2主要结果 N Engl J Med 2006;354. 5522例有心血管疾病史或糖尿病 /动脉粥 样硬化等危险因素 随机、双盲、安慰剂对照，随访 5年 治疗组： 2.5mg 叶酸、 50-mg VB6和 1mg VB12 主要结果： 主要终点复合事件两组间无显著差异 治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂 组降低 25%（ p=0.03） 补充叶酸预防脑卒中疗效 :荟萃分 析 目标研究的标准筛选流目标研究的标准筛选流 程程 308项备选 相关目 标 文献 PubMed (1966Jan-2006July-2007Apr) 15项 全文 评选 目 标 文献 Randomized Controlled Trails 8 项纳 入 荟 萃分析目 标 文献 文献摘要 审查 除外 293 项 （非随机 对 照 试验设计 、非心血管 观 察 结 局、 干 预 措施没有叶酸（ 盐 ） 终 点例数 审查 除外 7项 重复 报 道 项 ；非 脑 血管病 终 点 报 道 项 ； 中 风发 病例数 过 少 项 Liem et al 593 Lonn et al 5522 Bonaa et al 2815 Zoungas et 315 Wrone et al 510 Righetti etal 88 Mark et al 3318 Toole et al 3680 荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有 效 Wang et al. Lancet 2007; 369: 1876-82 荟萃分析确认荟萃分析确认 补充叶酸与降低脑卒中发病风险存补充叶酸与降低脑卒中发病风险存 在因果关系在因果关系 补充叶酸干预时间 -降低脑卒中发病风险有线性特征 在没有实行谷物强化叶酸地区，补充叶酸和预防中风疗效明 显好于强化地区 补充叶酸降低同型半胱氨酸效果与中风发生风险呈负相关关 系；这种剂量 -反应关系进一步证明，同型半胱氨酸下降可 以作为中风风险下降的一个中间环节（ surrogate）的生物 标记物 对于无中风史的研究对象，补充叶酸可以显著降低其中风发 病的风险补充叶酸可以用于脑卒中一级预防 HOPE2数据再分析确认 叶酸对各类脑卒中一级预防的重大 意义 全部卒中 25% Stroke. 2009;40 (4):1-9 致残性卒中 HOPE2数据再分析确认 叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意 义 Stroke. 2009;40 (4):1-9 最新报道 3318例受试者， 治疗组：每日叶酸 800g VB6 6mg VB1218 g 其他维生素多种金属 元素 对照组：安慰剂 随访 6年 治疗组脑血管疾病死亡减 少 37 RR=0.63, CI 0.37 -1.07 Am J Epidemiol. 1996;143:658 我国林县 RCT研究结 果 37% 亚太地区脑卒中发生率 (2002) 127.6 105.9 97.3 72.6 68.4 65.5 57.0 56.3 43.2 42.4 41.0 39.9 31.0 0 20 40 60 80 100 120 140 China Japan South Korea Vietnam Myanmar Laos Indonesia USA Cambodia Malaysia Singapore Thailand Philippines Incidence per 100,000 Reference: Atlas of Heart Disease and Stroke. MacKay J and Mensah G. 2004. Geneva. WHO.Figures are not age-adjusted. All ages included 脑卒中预防在我国的重大公共卫生 意义 美国 中国 5位外 1:2 28% 25% 8-10mol/L * 对比观察 脑卒中导致死亡 脑卒中：冠心病 高血压 高胆固醇血症 血浆血浆 Hcy水平水平 第 1位 5:1 19% 3% 15mol/L * 1.Hcy与叶酸水平数据分别来自 HOPE-2和依叶注册临床试验 2.N Engl J Med 2006;354. 3.JAMA. 2003;289:2363-2369 4. 北京大学学报 (医学版 ) 2007;(39) 614-618 与 HOPE2基线叶酸水平比较 HOPE2基线血清叶酸水平均值为 27.6 nmol/L 佛力 II期基线血清叶酸水平均值为 13.6 nmol/L 二者相差一倍以上 与 HOPE2基线 Hcy水平比 较 HOPE2基线 tHcy均值 12.2 mol/L 佛力 II期基线 tHcy均值 15.1 mol/L， 差距为 2.9 mol/L HOPE2基 线 tHcy水平 12.1 我国 Hcy平均水平高于西方人 群 基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者 HCY、 叶酸、 B12、 B6基本处于正常水平； Indians：血浆同型半胱氨酸水平 19.8mol/L; 高同型半胱氨酸率 77%; Chinese：血浆同型半胱氨酸水平 15.1mol/L; 高同型半胱氨酸率 74.8% N Engl J Med. 2006； 13:206 Hcy升高加重高血压病人 心脑血管并发症危险 Graham IM et al. JAMA. 1997;277:1775-1781 中国人群研究同样表明： HCY +高血压 双重危险因素显著增加国人脑卒中事件 Huo Y et al. 2008 (paper under review) P0.001 P=0.001 P0.001 P=0.002 绝大部分高血压患者伴有其它危险因素 4 or over 12% 3: 20% None: 17% 1: 27% Woman 2: 24% 4 or over 8 % 3: 22% None: 19% 1 :26% Man 2: 25% Am J Hypertens 2000; 13 (Suppl 1):S3S10 我国高血压患者 75%伴有 HCY增 高 91% 63% 75% 中华内科杂志 2008； vol.47;No.12 北京大学学报（医学版） 2007；（ 39)614-618 降压，降脂在预防 心血管事件中的协同作用 10% Reduction in BP 10% Reduction in TC+ 45% Reduction in CVD = “Because CVD risk factors interact with each other, moderate reductions in several risk factors can be more effective than major reductions in one” Eur Heart J. 2004;25:484-491. Lancet. 2005;365:434-441. 降压 +降低 Hcy是预防卒中的最佳策略 来自 Polypill的概念 不同危险因素对 IHD和卒中的作用强度不同 降压药与叶酸的复方，可以减少卒中 72% BMJ 2003;326;1419 ACEI与叶酸在心脑血管事件 预防中的协同作用 JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36. WAFACS, n=5442， 7.3 yrs of follow-up； The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%. Responders Non-Responders Toxic Responders Individual Difference of Drug Responses Patients Treated with the Same Medication 药物基因组学研究 Genes? Environment? Adverse Drug Reaction MTHFR C677T Genotypes Frequency and Relation with Hcy in Chinese Cell Biochem Funct. 2008;26:352-8; Hypertens Res 2007; 30: 585592; Arch Med Res. 2008;39(1):125-30.; Mol Genet Metab. 2001 Jun;73:188-95 P=0.000 P=0.000 MTHFR C677T TT Genotypes Li et al, under review (2008) Effect of The Enalapril/Folic Acid Tablets on Hypertension or HHcy by the MTHFR C677T Genotypes P=0.35 P=0.006 The greatest reduction was in TT group. CC CT TT MTHFR C677T Genotypes Percent reduction in hypertension or HHcy Li et al, under review 依那普利叶酸片 降低 tHcy水平 降血压 升高叶酸水平 显著降低 脑卒中 MTHFRC677T 依那普利叶酸片与依那普利用于 伴随同型半胱氨酸升高的原发性高血压 病人脑卒中预防的 多中心随机双盲对照研究 China Stroke Prevention Trial (CSPT) 胡大一 MD， FACC Enalapril-folic-acid or Enalapril for Essential Hypertension with Hyperhomocysteinemia in Stroke Prevention, a Multi-center, Double-blind RCT in China. 简介 针对我国自主研发创新产品和当前最热门的临床课题， 我国有自 主知识产权创新药上市后 RCT里程碑式的研究 拟全国 300家三甲医院，开展依那普利叶酸片多中心 IV期临床评 价研究 入选 15000例 H型高血压 (伴随 Hcy升高的原发性高血压 )受试者 以临床脑血管事件硬终点为主要疗效标准，观察期间约 4年（发生 1000例脑血管事件为止） 评价依叶长期服用对中国人群预防其它 CVD终点的优势 严格 RCT设计，依照国际规范实施 主要论文将在国际最权威医学杂志发表 为中国人群心脑血管病多重防治干预策略提供循证医学证据 为 ACEI类药物联合用药研究、修订我国 CVDs防治指南提供依据 临床试验设计方案 15,000例中轻度 高血压患者 （ tHCY10mol/L) (男性 50岁 +，女性 55岁 +) 既往确诊为原发性高血压，并符合 2005年 中国高