低分子肝素应用现状与选择

低分子肝素应用现状与选择 上海市第十人民医院上海市第十人民医院 徐亚伟徐亚伟 2008年年 8月月 9日日 ACS是指急性心肌缺血引 起的一组临床症状，它包括 AMI（ ST段抬高与压低， Q 波与非 Q波）以及 UA 仅在 2004年， ACS作为第一 或第二诊断的住院患者达 156.5万例次，其中 UA为 66.9万例次， MI为 89.6万例 次（ 0.6%） 未阻 塞的 管腔 血栓 团块 ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件的 重要临床表现 通常由冠脉内部分阻塞的 血小板血栓形成引起 引起斑块破裂处 GP IIb-IIIa介导 的纤维蛋白原交联性血小板聚集 GP IIb-IIIa 纤维蛋白原 动脉管壁 血小板 破裂的斑块 抗栓治疗 -有效 -安全 UFH 通过加速激活循环血液中抗凝血酶而显示其抗凝作用 抗凝血酶是一种蛋白分解酶，使因子 IIa（凝血酶）、因子 IX a和因子 X a失活 预防血栓形成，但不能溶解已经存在的血栓 分子量为 500030000道尔顿、抗凝活性不同的混合物 UFH可与大量的血浆蛋白、血细胞和内皮细胞结合 LMWH 对肝素的多糖链进行化学和酶聚解而制成，含有不同分子量链 25%50%的戊聚糖含有 18糖单位，不能使凝血酶和因子 Xa失活。但含 有 48 h 依诺肝素 75岁 : No bolus sc 0.75 mg/kg q 12 h (Hosp DC) 双盲 30天 主要疗效终点 : 死亡 /MI 主要的安全性终点 : TIMI 严重出血 ASA UPDATE w ExTRACT-TIMI 23 Reference 与与 UFH相比依诺肝素显著降低主要终点相比依诺肝素显著降低主要终点 事件事件 (死亡或非致命性死亡或非致命性 MI)相对风险相对风险 17 相对风险 : 0.83 (0.770.90) p10min， 24小时内发作次数 2次） 那屈肝素与依诺肝素的对照研究那屈肝素与依诺肝素的对照研究 Okmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906. 比较那屈肝素和依诺肝素组患者 两组主要心血管时间发生率 *： P=NS Okmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906. n=32 n=36 那屈肝素和依诺肝素那屈肝素和依诺肝素 对心脏事件的疗效无显著性差异对心脏事件的疗效无显著性差异 6 12 3 0 12 15 5.5 19 0 0 14 19 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 急性 MI 再发心绞痛 死亡 中风 紧急血管重建 主要心血管事件总数 发生率（） 速碧林组 依诺肝素组 依诺肝素组 （ n=643) 那屈肝素组 (n=628) 依诺肝素 4000IU(40mg) qd 随机分组 那屈肝素 2850IU(0.3ml) qd 用药 92天 主要有效性终点为 第 12天混合 DVT、 有症状 DVT或 PE 的发生率；主要安 全性终点为严重出 血 比较那屈肝素比较那屈肝素 (0.3ml)和依诺肝素和依诺肝素 (40 mg) 预防结直肠癌术后患者静脉血栓的预防结直肠癌术后患者静脉血栓的 疗效和安全性研究疗效和安全性研究 Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 那屈肝素那屈肝素 (0.3ml,qd) 预防预防 VTE疗效疗效 优于依诺肝素优于依诺肝素 (40mg,qd) 比较治疗后不同时间那屈肝素和依诺肝 素组患者有症状 VTE的发生率 *： p=0.01 有症状 VTE包括肺栓塞 * Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 7.3 11.5 0 2 4 6 8 10 12 14 速碧林组 依诺肝素组 发生率（） 那屈肝素那屈肝素 (0.3ml,qd) 的出血发生率的出血发生率 低于依诺肝素低于依诺肝素 (40mg,qd) 比较那屈肝素和依诺肝素组 患者出血的发生率（第 12天） *： p=0.0012 * Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 研究 A: 随机 , 开放研究 185 患者 腹部手术 (47.4% 肿瘤手术 ) 研究 B: 具有相同风险因素（ 47.4% 肿瘤手术）及手术 指征另一项开放研究 116 患者 无出血风险数据 14.1% 16.3% 32.3% 0 20 40 达肝素 2500 IU od 那屈肝素 0.3 mL od 达肝素 5000 IU od p=0.012 DVT (%) A. Bounameaux H et al. Arch Surg 1993;128:326-8 B. Wicky J et al. Thromb Haemost 1993;69:402-3 在高风险外科手术 DVT预防上 那屈肝素 0.3 mL疗效 优于达肝素 2500IU，与达肝素 5000 IU疗效相同 LMWH vs UFH 9个大规模临床随机试验直接比较了 LMWH与 UFH 其中 2个评估了达肝素， 1个评估了那屈肝素， 6 个评估了依诺肝素 各显其能，互有优劣！ LMWH vs UFH 已经观察到试验结果的不一致 与应用 UFH试验比较，应用达肝素和那曲肝素试验的死亡 或非致死性 MI发生率相当，而 6个依诺肝素试验中有 5个显 示死亡或非致死性 MI发生率低于 UFH，荟萃 OR为 0.91（ 95% CI 0.830.99） 依诺肝素受益主要表现在非致死性 MI减少 出血与血栓同样重要！ LMWH vs UFH 鲜有资料评估这些不一致的结果是否由于不同的人群、不 同的研究设计、不同的肝素剂量方案、不同的 LMWH特性（ 即不同的低分子量和抗 Xa因子 /抗 IIa因子比率）、同时进 行其他治疗或其他还没有被认识的影响因素 比较两种治疗方法唯一可靠的方法直接比较一个活系列设 计良好的临床试验。在不同的试验中将不同的治疗（即不 同的 LMWH）与普通治疗（即 UFH）进行比较，不能够得到 不同的 LMWH相对效果的结论，因为设计方案不同导致对照 组与试验组的事件发生率不同，地域与事件的差异导致同 时进行的治疗不同，以及进行试验的时机不同 肝素诱导的血小板减少性紫癜 (HIT) 肝素是目前临床应用最为广泛的药物之一，但是目前对 HIT这种潜在的不良事件的认识严重不足 美国每年有 500万患者接受肝素治疗， HIT的发生率为 1- 5%，即有 10万人发生 HIT，还有 2-5万人发生血栓性并发 症 许多发生 HIT的患者没有得到及时诊断 HIT诊断标准 血小板计数从基线水平降低 50%，可有也可无血栓性并发 症 典型症状出现在使用肝素后 5-14天，无论使用多大剂量、 何种类型或何种途径，发生 HIT风险相当 1型 HIT表现为短暂、轻微和非免疫介导，发生较早，一般 在开始治疗后 4天内。 1型 HIT通常没有症状，并可逆转 2型 HIT严重，为非一过性并且由免疫介导，常发生在开始 肝素治疗后 4-14天，但也可早至 12小时。 2型 HIT通常有血 栓性并发症 目前 PCI患者通常是早期出院，结果给诊断 HIT带来很大困 难。许多接受肝素治疗的 CAD患者可以再次发生血栓，此 时应注意鉴别 那屈肝素临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 LMWH与 UFH的荟萃分析研究 不同 LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物 -磺达肝素 -比伐卢定 LMWH 应用现状与选择 磺达肝素 商品名：安卓 预防 VTE适应症已获中国 SFDA批准， 2008年下 半年上市 ACS适应症 2007年欧洲获得批准，预计 2009年年 初中国获批 IIaII 纤维蛋白原 纤维蛋白凝块 外源性途径内源性途径 AT XaAT AT 磺达肝素 Xa 抗凝血酶 磺达肝素：第一个 Xa因子抑制剂 Adapted with permission from Turpie AGG et al. NEngl J Med.2001;344:619. 凝血酶 NSTE ACS患者，胸部不适 60岁， ST段 ，心肌坏死标志物 磺达肝素 OASIS5 研究设计：随机、双盲 , 阿司匹林、氯吡格雷、 GP IIb/IIIa抑制剂 根据当地实际情况制定导管 /PCI计划 随机分组 依诺肝素 1 mg/kg sc 每日 2次 主要终点： 疗效： 第 9天死亡、 MI、难治性心肌缺血 (RI) 安全性： 第 9天严重出血 风险获益： 第 9天死亡、 MI、难治性心肌缺血、严重出血 次要终点： 在 30天和 6个月 分别 观察上面每一组分 假设： 首先检验非劣效性，然后检验优效性 结果 PCI 6 h， IV UFH 同时用 IIb/IIIa 抑制剂 65 U/kg 不用 IIb/IIIa 抑制剂 100 U/kg PCI 6 h： IV磺达肝素 2.5 mg同时用: 以及 5.0 mg不用 IIb/IIIa抑制剂 排除 年龄 3 mg/dL/265 umol/L N=20,000 2.5 mg sc 每日 1次 时间（天） 累计风险 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 依诺肝素 磺达肝素 OASIS5研究治疗 9天的严重出血风险磺达肝素 与依诺肝素相比，降低严重出血风险 48% 时间（天） 累计风险 0.0 0.01 0.02 0.03 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97 P=0.022 依诺肝素 磺达肝素 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 OASIS5研究治疗研究治疗 30天死亡事件天死亡事件 磺达肝素与依 诺肝素相比，降低死亡事件主要终点 17% 磺达肝素 The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30 OASIS 6 12,092 STEMI 患者 12小时 内症状发作 随机随机 标准治疗 磺达肝素明显降低 30天的死亡及再梗死率 UFH 或 空白对照 磺达肝素 HR: 0.86 95% CI: 0.77-0.96 p=0.0080 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 0.16 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 累积危险率 天磺达肝素 : 9.7% (585 事件 ) UFH 或 空白对照 : 11.2% (677 事件 ) The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30 0 0.002 0.004 0.006 0.008 0.010 0.012 0.014 0.016 HR: 0.79 (95% CI: 0.58-1.09) p=0.15 累积危险率 天 0 3 6 9 12 3015 18 21 24 27 UFH 或 空白对照 磺达肝素 磺达肝素 : 1.0% (61 事件 ) UFH 或 空白对照 : 1.3% (79 事件 ) The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30 磺达肝素并没有增加 30天严重出血事件发生 磺达肝素的优势与局限 获益明确优于依诺肝素 出血和缺血的相对风险显著降低 填补治疗建议中的空白 单用有导管血栓风险， PCI术中应与 UFH合用 那屈肝素临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 LMWH与 UFH的荟萃分析研究 不同 LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物 -磺达肝素 -比伐卢定 LMWH 应用现状与选择 比伐卢定：直接凝血酶抑制剂 水蛭素 纤维蛋白纤维蛋白结合位置 纤维蛋白 凝血酶 凝血酶 凝血酶 催化点 基底识别点 ATIII/ 肝素 Rihal,Flather,Hirsh,Yusuf,1995 Acuity研究设计： 随机分组 中到高度风险的不稳定心绞痛患者或 NSTEMI患者给予介入治疗（ N=13,800） 中到高度 ACS风险 UFH 或 依诺肝素 GP IIb/IIa 比伐卢定 GP IIb/IIa 比伐卢定 72小时内 冠脉造影 PCI 保守治疗 CABG R* 依照临床常规 的剂量和次数 服用阿司匹林 和氯吡格雷 *依照血管造影分层 Stone GW et al NEJM 2006;355:2203 随机后时间 累积事件发生率 0 5 10 15 20 25 30 35 估计值 P (log rank)11.7%UFH/依诺肝素 + IIb/IIIa (N=4603) 比伐卢定 + IIb/II