氧自由基与新型氧自由基清除剂

氧自由基与氧自由基与 新型氧自由基清除剂新型氧自由基清除剂 山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 于金贵于金贵 氧自由基氧自由基 自由基的自由基的 概念概念 自由基（自由基（ free radical， FR） 是指外是指外 层轨道上有未配对电子的原子、原子层轨道上有未配对电子的原子、原子 团、分子或离子的总称。因其含有未团、分子或离子的总称。因其含有未 配对的电子，故化学性质非常活泼，配对的电子，故化学性质非常活泼， 极易与其生成部位的其他物质发生反极易与其生成部位的其他物质发生反 应，而这种反应的最大特点是以连锁应，而这种反应的最大特点是以连锁 反应的形式进行。反应的形式进行。 氧原子上有未配对电子的自由基称为氧原子上有未配对电子的自由基称为 氧自由基。人体吸入的分子氧，在正氧自由基。人体吸入的分子氧，在正 常状态下绝大多数（常状态下绝大多数（ 98%）都连接）都连接 4个个 电子，它们最终与电子，它们最终与 H+结合，代谢还原结合，代谢还原 为为 H2O。 但有极少数氧（但有极少数氧（ 12%）在代）在代 谢过程中被夺去或接受一个谢过程中被夺去或接受一个 电子而电子而 形形 成活性氧，即氧自由基。成活性氧，即氧自由基。 氧自由基氧自由基 氧自由基氧自由基 生理上必需的物质，如合成生理上必需的物质，如合成 ATP和前列腺和前列腺 素、中性粒细胞杀灭细菌、酸性粒细胞杀素、中性粒细胞杀灭细菌、酸性粒细胞杀 灭寄生虫等过程，都必须有氧自由基。灭寄生虫等过程，都必须有氧自由基。 生成与清除保持动态平衡，且在体内存在生成与清除保持动态平衡，且在体内存在 时间甚短。时间甚短。 化学性极强，反应剧烈，生产过量对机体化学性极强，反应剧烈，生产过量对机体 造成极大危害。造成极大危害。 生理作用生理作用 氧自由基氧自由基 超氧化物阴离子（超氧化物阴离子（ ） 羟自由基（羟自由基（ OH) 过氧化氢（过氧化氢（ H2O2） 单线态分子氧（单线态分子氧（ 1O2） 其他含氧的自由基如脂质过氧其他含氧的自由基如脂质过氧 化物（化物（ ROOH） 等等 氧自由基的种类氧自由基的种类 氧自由基氧自由基 O2 超氧化物阴离子超氧化物阴离子 ( ) 氧自由基连锁反应的启动者，使生物膜、激氧自由基连锁反应的启动者，使生物膜、激 素和脂肪酸过氧化。素和脂肪酸过氧化。 过氧化氢过氧化氢 (H2O2) 过渡型氧化剂，主要使巯基氧化，可氧化不过渡型氧化剂，主要使巯基氧化，可氧化不 饱和脂肪酸。饱和脂肪酸。 羟自由基羟自由基 (OH) 作用最强的自由基，可破坏氨基酸、蛋白质作用最强的自由基，可破坏氨基酸、蛋白质 、核酸和糖类、核酸和糖类 。 氧自由基的作用氧自由基的作用 氧自由基氧自由基 O2 单线态氧（单线态氧（ 1O2） 氧分子的激发状态，亲电子性强，在光作用氧分子的激发状态，亲电子性强，在光作用 下可由下可由 O2直接产生，对细胞有杀伤作用。直接产生，对细胞有杀伤作用。 脂质过氧化物（脂质过氧化物（ ROOH） 易于分解再产生自由基，腐化脂肪，破坏易于分解再产生自由基，腐化脂肪，破坏 DNA， 可与蛋白质交联使之形成变性交聚物可与蛋白质交联使之形成变性交聚物 。 氧自由基氧自由基 氧自由基的作用氧自由基的作用 O2O2 1O2 H2O2 OH ROOH H2O 氧自由基氧自由基 氧自由基的产生过程氧自由基的产生过程 机制一：直接提供电子，以确保氧自由基还原。机制一：直接提供电子，以确保氧自由基还原。 机制二：增强抗氧化酶的活性，以有效地消除机制二：增强抗氧化酶的活性，以有效地消除 或抵御氧自由基的破坏作用。或抵御氧自由基的破坏作用。 氧自由基氧自由基 抗氧化机制抗氧化机制 酶类酶类 ：超氧化物歧化酶（：超氧化物歧化酶（ SOD）、）、 过氧化氢酶（过氧化氢酶（ CAT）、）、 谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（ GSH-PX）。）。 非酶类抗氧化剂非酶类抗氧化剂 ： VE、 VC、 辅酶辅酶 Q、 还原型谷胱还原型谷胱 甘肽（甘肽（ GSH）、）、 葡萄糖、含硫氨基酸和不饱和脂葡萄糖、含硫氨基酸和不饱和脂 肪酸等。肪酸等。 * * SOD： 多存在于细胞的线粒体内，作用是将氧多存在于细胞的线粒体内，作用是将氧 自由基歧化，将其一半转变成自由基歧化，将其一半转变成 H2O， 另一半转另一半转 变成变成 O2， 从而清除氧自由基。从而清除氧自由基。 CAT： 是血红蛋白酶类之一，作用是分解是血红蛋白酶类之一，作用是分解 H2O2 ， 并将其清除之。并将其清除之。 GSH： 主要作用也是分解主要作用也是分解 H2O2， 并使脂质过氧并使脂质过氧 化物还原为化物还原为 H2O和无害的羟基化合物。和无害的羟基化合物。 抗氧化酶类抗氧化酶类 氧自由基氧自由基 抗氧化机制抗氧化机制 * * * 麻醉与自由基的产生麻醉与自由基的产生 麻醉中吸入高浓度氧引起急性肺损伤麻醉中吸入高浓度氧引起急性肺损伤 麻醉药本身及代谢物可引起脂质过氧化麻醉药本身及代谢物可引起脂质过氧化 应激反应引起自由基释放应激反应引起自由基释放 术中缺血再灌注引起自由基释放术中缺血再灌注引起自由基释放 氧自由基氧自由基 吸入高吸入高 浓度氧浓度氧 自由基自由基 肺高氧毒性肺高氧毒性 氧自由基氧自由基 急急 性性 肺损伤肺损伤 氟烷、氟烷、 乙乙 醚、氯仿醚、氯仿 硫喷妥钠硫喷妥钠 可卡因等可卡因等 麻醉药的毒副反应与自由基有关麻醉药的毒副反应与自由基有关 自由基自由基 肝脏微肝脏微 粒体线粒体线 粒体脂粒体脂 质过氧质过氧 化化 肝脏肝脏 损害损害 氧自由基氧自由基 体外循环体外循环 (CPB)本身引起氧自由基反应本身引起氧自由基反应 心肌再灌注诱发自由基大量产生心肌再灌注诱发自由基大量产生 CPB复灌后引起的灌注心脏和肺部并发复灌后引起的灌注心脏和肺部并发 症成为死亡的重要原因症成为死亡的重要原因 体外循环下氧自由基反应体外循环下氧自由基反应 氧自由基氧自由基 缺血缺血 Ca 2+依赖性依赖性 蛋白水解酶蛋白水解酶 Ca2+钙泵活性钙泵活性 ATP合成合成 ADP AMP 次黄嘌呤次黄嘌呤 再灌注再灌注 黄嘌呤脱黄嘌呤脱 氢酶氢酶 (XD) 黄嘌呤氧黄嘌呤氧 化酶化酶 (XO) 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷 O2 O2 尿酸尿酸 + O2 + H2O2 黄嘌呤黄嘌呤 + O2 + H2O2 黄嘌呤氧化酶源性氧自由基的生成黄嘌呤氧化酶源性氧自由基的生成 氧自由基氧自由基 缺血缺血 /再灌注时氧自由基生成增多再灌注时氧自由基生成增多 中性粒细胞所摄取氧的中性粒细胞所摄取氧的 70%经细胞内的经细胞内的 NADPH氧化氧化 酶和酶和 NADH氧化酶的作用形成氧自由基，用以杀灭氧化酶的作用形成氧自由基，用以杀灭 微生物及外来异物。微生物及外来异物。 缺血缺血 /再灌注时中性粒细胞被激活并大量聚集，氧再灌注时中性粒细胞被激活并大量聚集，氧 耗量显著增加，产生的氧自由基也显著增加。耗量显著增加，产生的氧自由基也显著增加。 XO系统引起者是原发性的，而中性粒细胞所致者系统引起者是原发性的，而中性粒细胞所致者 是继发性的。是继发性的。 氧自由基氧自由基 粒细胞源性自由基生成增多粒细胞源性自由基生成增多 缺血缺血 /再灌注时氧自由基生成增多再灌注时氧自由基生成增多 * * * 线粒体代谢的氧约有线粒体代谢的氧约有 12%转变为转变为 。正常生。正常生 理条件下，这些理条件下，这些 可被可被 MnSOD所破坏。所破坏。 缺血缺氧缺血缺氧 Ca2+进入线粒体进入线粒体 MnSOD合成合成 、活、活 性性 ，同时过氧化氢酶和过氧化物酶活性，同时过氧化氢酶和过氧化物酶活性 不断增多的不断增多的 和过氧化物进一步反应生成活和过氧化物进一步反应生成活 性更强的羟自由基。羟自由基可损伤性更强的羟自由基。羟自由基可损伤 DNA。 缺氧时缺氧时 Ca2+进入线粒体进入线粒体 线粒体功能受损线粒体功能受损 细胞色素氧化酶系统功能失调细胞色素氧化酶系统功能失调 进入细胞内的进入细胞内的 氧经单电子还原而形成的氧自由基氧经单电子还原而形成的氧自由基 。 氧自由基氧自由基 线粒体源性自由基生成增多线粒体源性自由基生成增多 缺血缺血 /再灌注时自由基生成增多再灌注时自由基生成增多 * * * O2 O2 O2 缺氧条件下，交感缺氧条件下，交感 肾上腺髓质系统分泌大肾上腺髓质系统分泌大 量儿茶酚胺。儿茶酚胺一方面具有重要的代量儿茶酚胺。儿茶酚胺一方面具有重要的代 偿作用，另一方面，过多的儿茶酚胺特别是偿作用，另一方面，过多的儿茶酚胺特别是 它的氧化产物，往往又成为对机体的有害因它的氧化产物，往往又成为对机体的有害因 素。实验证明，儿茶酚胺氧化能产生具素。实验证明，儿茶酚胺氧化能产生具 有有 细细 胞毒性的氧自由基。胞毒性的氧自由基。 氧自由基氧自由基 儿茶酚胺源性自由基生成增多儿茶酚胺源性自由基生成增多 缺血缺血 /再灌注时自由基生成增多再灌注时自由基生成增多 * 在缺血在缺血 /再灌注损伤时，体内抗氧化酶类再灌注损伤时，体内抗氧化酶类 及抗氧化剂合成减少、活性减弱；同时及抗氧化剂合成减少、活性减弱；同时 又被增加的氧自由基大量消耗，使自由又被增加的氧自由基大量消耗，使自由 基的清除不足，最终造成自由基增多。基的清除不足，最终造成自由基增多。 氧自由基氧自由基 抗氧化系统能力减弱抗氧化系统能力减弱 缺血缺血 /再灌注时自由基生成增多再灌注时自由基生成增多 * 再灌注时大量形成的自由基，尤其是再灌注时大量形成的自由基，尤其是 OH可可 引发生物膜中多价不饱和脂肪酸的皲裂，形引发生物膜中多价不饱和脂肪酸的皲裂，形 成脂性自由基和脂质过氧化物，改变膜的结成脂性自由基和脂质过氧化物，改变膜的结 构，降低膜的流动性，使膜受体、膜蛋白酶构，降低膜的流动性，使膜受体、膜蛋白酶 、离子通道和膜转运功能障碍，从而导致膜、离子通道和膜转运功能障碍，从而导致膜 的通透性增加，酶活性降低等。的通透性增加，酶活性降低等。 氧自由基氧自由基 自由基在缺血自由基在缺血 /再灌注损伤中的作用再灌注损伤中的作用 * 脂质过氧化增强损伤生物膜脂质过氧化增强损伤生物膜 自由基自由基 细胞膜脂质过氧化细胞膜脂质过氧化 膜的液态性膜的液态性 和流动性和流动性 通透性通透性 细胞外细胞外 Ca2+内流内流 ； Na+泵活性泵活性 Na+ 、 Na+Ca 2+交换交换 胞内胞内 Ca2+ 。 线粒体膜的液态及流动性线粒体膜的液态及流动性 线粒体功能障线粒体功能障 碍碍 ATP生成生成 ,钙泵活性钙泵活性 细胞浆中过多细胞浆中过多 的的 Ca2+不能泵出不能泵出 细胞浆内细胞浆内 Ca2+超载。超载。 氧自由基氧自由基 自由基在缺血自由基在缺血 /再灌注损伤中的作用再灌注损伤中的作用 * 引起细胞内引起细胞内 Ca2+超载超载 * 低分子自由基清除剂低分子自由基清除剂 ：维生素：维生素 E、 维生素维生素 A 、 维生素维生素 C（ 抗坏血酸）和谷胱甘肽等；抗坏血酸）和谷胱甘肽等； 含巯基化合物含巯基化合物 ：具有清除：具有清除 OH 的作用。的作用。 6- 巯基嘌呤甘氨酸（巯基嘌呤甘氨酸（ MPG）。）。 别嘌呤醇别嘌呤醇 ： 清除清除 OH( 抑制黄嘌呤氧化酶参抑制黄嘌呤氧化酶参 与的黄嘌呤和次黄嘌呤氧化酶参与的黄嘌与的黄嘌呤和次黄嘌呤氧化酶参与的黄嘌 呤和次黄嘌呤氧化代谢，减少自由基产生呤和次黄嘌呤氧化代谢，减少自由基产生 ) 。 减轻自由基危害的措施减轻自由基危害的措施 氧自由基氧自由基 含巯基的含巯基的 ACEI： 有抑制有抑制 形成的作用。形成的作用。 酶性自由基清除剂酶性自由基清除剂 ： CAT、 过氧化物酶、过氧化物酶、 SOD等。等。 甘露醇、潘生丁、布洛芬和氟碳乳剂甘露醇、潘生丁、布洛芬和氟碳乳剂 ： 具有清除自由基的作用。具有清除自由基的作用。 中草药中草药 ：也有抗氧化作用，如山莨菪碱：也有抗氧化作用，如山莨菪碱 、丹参、人参、生麦散、小檗碱、黄芪、丹参、人参、生麦散、小檗碱、黄芪 、何首乌、枸杞和紫苏等。、何首乌、枸杞和紫苏等。 氧自由基氧自由基 减轻自由基危害的措施减轻自由基危害的措施 O2 吸入性麻醉药的抗氧自由基作用吸入性麻醉药的抗氧自由基作用 大量实验研究和临床研究证明氟烷、安氟醚、大量实验研究和临床研究证明氟烷、安氟醚、 异氟醚、七氟醚对缺血再灌注心肌的氧自由基异氟醚、七氟醚对缺血再灌注心肌的氧自由基 有拮抗作用有拮抗作用 (SOD活性较高活性较高 ;MDA生成量下降生成量下降 )， 对心脏功能有保护作用。对心脏功能有保护作用。 麻醉药的抗氧自由基作用麻醉药的抗氧自由基作用 氧自由基氧自由基 静脉麻醉药的抗氧自由基作用静脉麻醉药的抗氧自由基作用 异丙酚对缺血再灌注心肌和脑组织有保护作用异丙酚对缺血再灌注心肌和脑组织有保护作用 ，其主要机制之一是抗氧化作用。异丙酚的，其主要机制之一是抗氧化作用。异丙酚的 化学结构中含有酚羟基，一个分子的异丙酚化学结构中含有酚羟基，一个分子的异丙酚 可以捕捉两个氧自由基，干扰了脂质过氧化可以捕捉两个氧自由基，干扰了脂质过氧化 的夺氢过程，形成的酚基进一步与脂质过氧的夺氢过程，形成的酚基进一步与脂质过氧 化基反应形成一个更稳定的无活性产物，从化基反应形成一个更稳定的无活性产物，从 而中断脂质过氧化过程。而中断脂质过氧化过程。 麻醉药的抗氧自由基作用麻醉药的抗氧自由基作用 氧自由基氧自由基 新型氧自由基清除剂新型氧自由基清除剂 依达拉奉（依达拉奉（ Edaravone） 依达拉奉化学结构依达拉奉化学结构 化学名：化学名： 3-甲基甲基 -1苯基苯基 -2-吡唑啉吡唑啉 -5-酮酮 3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one 分子式 分子式 C10H10N2O 分子量 分子量 174.20 结构式结构式 1 23 4 5 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉在日本的临床研究历史依达拉奉在日本的临床研究历史 期临床试验：期临床试验： 1987年年 12月月 -1988年年 11月月 期前期临床试验：期前期临床试验： 1988年年 12月月 -1991年年 8月月 (全国全国 12个验证中心个验证中心 ) 期后期临床试验期后期临床试验 (双盲剂量研究试验双盲剂量研究试验 )： 1991年年 10月月 -1993年年 3月月 (全国全国 93个验证中心个验证中心 ) 期安慰剂对照的双盲临床试验：期安慰剂对照的双盲临床试验： 1993年年 12月月 -1996年年 3月月 (全国全国 108个验证中心个验证中心 ) 上市使用：上市使用： 2001年年 6月月 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉的作用机制依达拉奉的作用机制 向自由基提供电子向自由基提供电子 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 抑制膜抑制膜 脂质过脂质过 氧化连锁反应；氧化连锁反应； 减轻羟自由基引起的细胞毒性作用；减轻羟自由基引起的细胞毒性作用； 抑制氧自由基介导的蛋白质、核酸不抑制氧自由基介导的蛋白质、核酸不 可逆的破坏作用。可逆的破坏作用。 依达拉奉的作用依达拉奉的作用 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉的清除自由基作用依达拉奉的清除自由基作用 生物学指标研究生物学指标研究 依达拉奉抑制脂质过氧化作用依达拉奉抑制脂质过氧化作用 没有抗氧化剂没有抗氧化剂 VE(2M) 依达拉奉依达拉奉 (50 M) 依达拉奉依达拉奉 (50 M)+ VE(2 M) 0 60 120 180min 卵磷脂过氧化物卵磷脂过氧化物 PC-OOH( M) 120 100 80 60 Folia Pharmacol Jpn 119.301-308 (2002) 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉减轻大鼠损伤性脑组织脂质过氧化反应依达拉奉减轻大鼠损伤性脑组织脂质过氧化反应 MDA含量，盐水组明显高于假手术组（含量，盐水组明显高于假手术组（ P0.001 ） MDA含量，依达拉奉组明显低于盐水组（各为含量，依达拉奉组明显低于盐水组（各为 P0.001 和和 P0.05 ） 0.06 0.10 0.14 0 (min) 0.08 0.12 0.16 0 20 50 80 110 180 假手术组假手术组 盐水组盐水组 依达拉奉组依达拉奉组 0.18 0.02 0.04 日本圣玛丽大学医学院神经外科系日本圣玛丽大学医学院神经外科系 MDA 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉依达拉奉 对家兔失血性休克对家兔失血性休克 SOD的影响的影响 0 50 100 150 200 250 休克前休克前 休克休克 1h 复苏复苏 1h 复苏复苏 5h 复苏复苏 20h 假手术组假手术组 休克盐水组休克盐水组 休克依达拉奉组休克依达拉奉组 P0.01 P0.01 U/ml 浙江大学医学院附属第二医院急诊科浙江大学医学院附属第二医院急诊科 P0.01 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 0 1 2 3 4 5 6 7 休克前休克前 休克休克 1h 复苏复苏 1h 复苏复苏 5h 复苏复苏 20h 假手术组假手术组 休克盐水组休克盐水组 休克必存组休克必存组 P0.01 P0.01 U/ml 浙江大学医学院附属第二医院急诊科浙江大学医学院附属第二医院急诊科 P0.01 依达拉奉依达拉奉 对家兔失血性休克对家兔失血性休克 MDA的影响的影响 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉抑制大鼠前脑缺血再灌注中依达拉奉抑制大鼠前脑缺血再灌注中 2,3-DHBA(二羟基苯甲酸二羟基苯甲酸 )的产生的产生 再灌注前再灌注前 再灌注后再灌注后 对照组对照组 依达拉奉依达拉奉 1mg/kg 依达拉奉依达拉奉 3mg/kg 缺血再灌注后缺血再灌注后 2,3- 二羟基苯甲酸二羟基苯甲酸 (2,3-DHBA) 的增加的增加 (nm) *2,3-二羟基苯甲酸二羟基苯甲酸 (2,3-DHBA), 水杨酸捕捉水杨酸捕捉 OH后生成的羟化产物后生成的羟化产物 80 60 40 20 0 * 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉对脑梗塞大鼠缺血区依达拉奉对脑梗塞大鼠缺血区 OH浓度浓度 的影响的影响 200 400 0 0 30 60 90 120 150 180（ min） 对照组对照组 依达拉奉组依达拉奉组 2,3-DHBA 浓度（基础值的浓度（基础值的 %） 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉的清除自由基作用依达拉奉的清除自由基作用 细胞水平研究细胞水平研究 依达拉奉抑制依达拉奉抑制 15-HPETE对细胞造成的损伤对细胞造成的损伤 在牛大动脉的血管内在牛大动脉的血管内 皮细胞的培养液中，皮细胞的培养液中， 加入花生四烯酸过氧加入花生四烯酸过氧 化物化物 15-HPETE可引起可引起 细胞的氧化损害细胞的氧化损害 依达拉奉对细胞损害依达拉奉对细胞损害 存在浓度依赖性地抑存在浓度依赖性地抑 制作用制作用 对照组对照组 依达拉奉组依达拉奉组 细胞死亡率细胞死亡率 % * P0.05, 与对照组比较与对照组比较 Folia Pharmacol Jpn 119.301-308 (2002) 80 60 40 20 0 * 1 10 100 (M) * * 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉对大鼠缺血再灌注依达拉奉对大鼠缺血再灌注 3天后海马区天后海马区 所产生的迟发性神经细胞死亡的抑制作用所产生的迟发性神经细胞死亡的抑制作用 剂量剂量 (mg/kg,iv) 动物数量动物数量 活细胞活细胞 (个个 /mm) 假手术组假手术组 7 16412* 对照组对照组 7 4620 依达拉奉组依达拉奉组 1 8 7717 依达拉奉组依达拉奉组 3 8 11725* *P0.05， 与对照组比较与对照组比较 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉的清除自由基作用依达拉奉的清除自由基作用 器官组织水平研究器官组织水平研究 依达拉奉对脑梗塞大鼠依达拉奉对脑梗塞大鼠 梗死面积的影响梗死面积的影响 对照组对照组 依达拉奉依达拉奉 3mg/kg 30 20 10 0 * * 皮层皮层 纹状体纹状体 总面积总面积 梗死面积（梗死面积（ %） 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉对脑损伤大鼠脑水肿的减轻作用依达拉奉对脑损伤大鼠脑水肿的减轻作用 脑损伤后脑组织水含量，依达拉奉组和盐水组明显高于假手术组（各为脑损伤后脑组织水含量，依达拉奉组和盐水组明显高于假手术组（各为 P0.001 和和 P0.05 ） 依达拉奉组又明显低于盐水组依达拉奉组又明显低于盐水组 (P0.05 ） 水含量水含量 (%) 74 76 78 80 82 84 86 假手术组假手术组 盐水组盐水组 依达拉奉组依达拉奉组 (日本圣玛丽大学医学院神经外科系日本圣玛丽大学医学院神经外科系 ) 88 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 Edaravone + r-tPA 依达拉奉与依达拉奉与 r-tPA联合治疗大鼠脑梗死的疗效联合治疗大鼠脑梗死的疗效 南京军区总医院神经科南京军区总医院神经科 2005 Vehicle Control Edaravone 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉的清除自由基作用依达拉奉的清除自由基作用 在体动物研究在体动物研究 21只杂种成犬，随机分只杂种成犬，随机分 成三组：成三组： A组：在即将解除阻组：在即将解除阻 断前，不给任何药物断前，不给任何药物 实施再灌注；实施再灌注； B组：在即将解除阻组：在即将解除阻 断前，从主动脉根部断前，从主动脉根部 立即生理盐水立即生理盐水 1ml/kg, 然后再灌然后再灌 注；注； C组：在即将解除阻组：在即将解除阻 断前，从主动脉根部断前，从主动脉根部 立即给予依达拉奉立即给予依达拉奉 1mg/ml/kg,然后再灌然后再灌 注。注。 依达拉奉对心脏直视手术心输出量的影响依达拉奉对心脏直视手术心输出量的影响 56.5 55.8 83.7 0 20 40 60 80 A组组 B组组 C组组 C组与组与 A组、组、 B组比较有显著性差异组比较有显著性差异 CO （ %）（）（ 再灌注再灌注 60min 后）后） 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉对心脏直视手术左室内压的影响依达拉奉对心脏直视手术左室内压的影响 45.6 49.9 70.5 0 20 40 60 80 A组组 B组组 C组组 C组与组与 A组、组、 B组比较有显著性差异组比较有显著性差异 LVP （ %）（）（ 再灌注再灌注 60min 后）后） 21只杂种成犬，随机分只杂种成犬，随机分 成三组：成三组： A组：在即将解除阻组：在即将解除阻 断前，不给任何药物断前，不给任何药物 实施再灌注；实施再灌注； B组：在即将解除阻组：在即将解除阻 断前，从主动脉根部断前，从主动脉根部 立即生理盐水立即生理盐水 1ml/kg, 然后再灌然后再灌 注；注； C组：在即将解除阻组：在即将解除阻 断前，从主动脉根部断前，从主动脉根部 立即给予依达拉奉立即给予依达拉奉 1mg/ml/kg,然后再灌然后再灌 注。注。 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉对心脏直视手术中自由基的影响依达拉奉对心脏直视手术中自由基的影响 C组与组与 A组、组、 B组比较有显著性差异组比较有显著性差异 0.23 0.17 0.12 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 A组组 B组组 C组组 LPO 差值（差值（ %） (再灌注后再灌注后 10min) 21只杂种成犬，随机分只杂种成犬，随机分 成三组：成三组： A组：在即将解除阻组：在即将解除阻 断前，不给任何药物断前，不给任何药物 实施再灌注；实施再灌注； B组：在即将解除阻组：在即将解除阻 断前，从主动脉根部断前，从主动脉根部 立即生理盐水立即生理盐水 1ml/kg, 然后再灌然后再灌 注；注； C组：在即将解除阻组：在即将解除阻 断前，从主动脉根部断前，从主动脉根部 立即给予依达拉奉立即给予依达拉奉 1mg/ml/kg,然后再灌然后再灌 注。注。 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 C组与组与 A组、组、 B组比较有显著性差异组比较有显著性差异 依达拉奉对心脏直视手术心肌含水量的影响依达拉奉对心脏直视手术心肌含水量的影响 81.9 81.4 79.8 79.0 80.0 81.0 82.0 A组组 B组组 C组组 心肌含水量（心肌含水量（ %） (再灌注后再灌注后 10min) 21只杂种成犬，随机分只杂种成犬，随机分 成三组：成三组： A组：在即将解除阻组：在即将解除阻 断前，不给任何药物断前，不给任何药物 实施再灌注；实施再灌注； B组：在即将解除阻组：在即将解除阻 断前，从主动脉根部断前，从主动脉根部 立即生理盐水立即生理盐水 1ml/kg, 然后再灌然后再灌 注；注； C组：在即将解除阻组：在即将解除阻 断前，从主动脉根部断前，从主动脉根部 立即给予依达拉奉立即给予依达拉奉 1mg/ml/kg,然后再灌然后再灌 注。注。 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 Transplantation 2005； 80： 213 221 依达拉奉对移植肾缺血再灌注损伤的影响依达拉奉对移植肾缺血再灌注损伤的影响 目的目的 : 评估依达拉奉对移植肾的保护作用。评估依达拉奉对移植肾的保护作用。 方法：将犬（各方法：将犬（各 6只）分成对照组只）分成对照组 (1)和治疗组和治疗组 (2) ，分别观察两组两周后的肾功能指标。，分别观察两组两周后的肾功能指标。 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉的清除自由基作用依达拉奉的清除自由基作用 临床研究临床研究 依达拉奉可促进脑出血患者的神经功能康复。依达拉奉可促进脑出血患者的神经功能康复。结论结论 治疗治疗 19天后天后 ,治疗组神经功能缺损评分为治疗组神经功能缺损评分为 (9.66.3) 分分 ,明显低于对照组的明显低于对照组的 (14.47.6) 分分 (P 0.05);治疗组的显效率和有效率分别为治疗组的显效率和有效率分别为 48.3 和和 86.2 ,显著高于对照组的显著高于对照组的 20.1和和 62.1 (P 0.05)。 结果结果 将将 116例脑出血患者随机分为治疗组和对照组。例脑出血患者随机分为治疗组和对照组。 治疗组在常规治疗的基础上治疗组在常规治疗的基础上 ,给予依达拉奉给予依达拉奉 30mg 加生理盐水加生理盐水 100ml静脉滴注静脉滴注 ,30分钟内滴完分钟内滴完 ,每日每日 2 次次 ,共共 19天。治疗组于治疗前及治疗后第天。治疗组于治疗前及治疗后第 19天分天分 别进行神经功能缺损评分及疗效评定。别进行神经功能缺损评分及疗效评定。 方法方法 依达拉奉治疗急性脑出血临床疗效观察依达拉奉治疗急性脑出血临床疗效观察 李大臣李大臣 单士海，宁夏医学杂志单士海，宁夏医学杂志 ,2005(27):9 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉治疗高血压脑出血继发性脑损伤依达拉奉治疗高血压脑出血继发性脑损伤 依达拉奉对高血压脑出血继发性脑损伤的治疗是安全有效的依达拉奉对高血压脑出血继发性脑损伤的治疗是安全有效的 。 结论结论 治疗组近期优良率治疗组近期优良率 (68.1 )和远期治愈及良好患者比率和远期治愈及良好患者比率 (76.9 )明显高于对照组明显高于对照组 (40.3 ,45.5 ) (P 0.05);治疗治疗 组的近期死亡率组的近期死亡率 (6.7 )明显低于对照组明显低于对照组 (20 ) (P 0.01); 而治疗组无明显不良反应。而治疗组无明显不良反应。 结果结果 对对 60例重症高血压脑出血微创术后患者随机分为治疗组例重症高血压脑出血微创术后患者随机分为治疗组 30例例 和对照组和对照组 30例例 ,治疗组给予依达拉奉注射液治疗组给予依达拉奉注射液 30mg 2次次 /d,共共 14d,同时给予抗生素、赖氨酸及对症治疗同时给予抗生素、赖氨酸及对症治疗 ;对照组除不用依对照组除不用依 达拉奉外达拉奉外 ,余同治疗组余同治疗组 .采用采用 GOS及日常生活能力量表评分及日常生活能力量表评分 ,比比 较两组的近期较两组的近期 (21d)和远期和远期 (3个月个月 )疗效。疗效。 方法方法 贾巍贾巍 张小林张小林 张敏张敏 刘明勇，刘明勇， 中华神经医学杂志中华神经医学杂志 ,2005(4):8 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉对急性心肌梗死患者再灌依达拉奉对急性心肌梗死患者再灌 注损伤的疗效评价注损伤的疗效评价 Kenochi Tsujita,etc. 美国心脏病学杂志美国心脏病学杂志 2004;94;481- 484 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 对左心室射血分数对左心室射血分数 (LVEF)的影响的影响 (n=40) 美国心脏病学杂志美国心脏病学杂志 2004； 94； 481-484 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 对肌酸激酶同功酶对肌酸激酶同功酶 (CK-MB)的影响的影响 (n=40) 3620346 5073442 P=0.02 美国心脏病学杂志美国心脏病学杂志 2004； 94； 481-484 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 再灌注后心律失常发生率再灌注后心律失常发生率 依达拉奉组依达拉奉组 盐水组盐水组 P值值 心律失常心律失常 1(3%) 8(20%) 0.03 病例病例 (n) 40 40 美国心脏病学杂志美国心脏病学杂志 2004； 94； 481-484 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 依达拉奉在依达拉奉在 CPB心脏手术中对心肌的保护作用心脏手术中对心肌的保护作用 MCI186可提高心肌细胞可提高心肌细胞 SOD活性活性 ,减少减少 MDA产生产生 ,抑制脂质过氧抑制脂质过氧 化反应化反应 ,减轻心肌缺血再灌注损伤。减轻心肌缺血再灌注损伤。 结论结论 CKMB术后术后 6h,