抗癫痫药和抗惊厥药51113幻灯片

抗癫痫药和抗惊厥药 主讲 :张少卓 抗癫痫药 Antiepileptic Drugs 概述 癫痫的概念： 癫痫是一种慢性、 反复性、 突然发作的大脑功能短暂失调 性疾病，发作时多伴有 局部病灶 的 脑 神经元突然 异常高频放电 ，并向周围扩散而出现的综合征。 因脑 神经元兴奋性过高， 局部病灶 的 脑 神经元突然 异常高频 放电 ，并向周围扩散而产生阵发性的大脑功能短暂失调性疾病 ，是一种中枢神经系统疾病。 表现为突然发作，短暂的运动、感觉功能或精神异常， 可伴有异常的脑电图。 脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区 域大小，决定临床发作类型及症状轻重。 (如图所示） 正常脑细胞 异常高频放电 病灶 药物作用 抑制病灶的异常放电 稳定膜、抑制异常放电扩散（主要 的） 癫痫主要发作类型及临床特征 一、部分性发作 1.单纯 部分性 发作 2.复杂 部分性 发作（颞叶性、精神运动性） 3.部分性 发作继发全身强直 -阵挛性发作 二、全身性发作 1.强直 -阵挛性发作 (大发作 ) 2.失神性发作（小发作） 3. 肌阵挛性发作 4.癫痫持续状态 癫痫发作时 EEG异常改变 3 Hz异常放电 异常棘波 自发癫痫大鼠自发癫痫大鼠 (spontaneously epileptic rat ， SER） 模型模型 用于抗癫痫药作用的研究。用于抗癫痫药作用的研究。 抗癫痫药物的作用机制 n 干扰 Na+ Ca2+的内流，降低神经细胞 膜的兴奋性；如苯妥英钠、苯巴比妥 n 增强 GABA介导的抑制性突触的传递 功能，提高突触前或突触后抑制；如 丙 戊酸钠、 硝西泮 苯妥英钠 （ sodium phenytoin，大仑丁） 【 体内过程 】 吸收：口服吸收慢、不规则；不 宜肌肉或皮下注射； iv 癫痫持续 状态 n分布：血浆蛋白结合率高 n代谢：肝药酶；酶诱剂 n排泄：肾排 n【 体内过程 】 n消除速度与血浆浓度关系密切（注意 ） F 10g/ml， 一级消除， T1/2 6- 24h F 10g/ml， 零级消除 ， T1/2 20- 60h n血药浓度个体差异大 n有效量和中毒量接近； 10ug/ml有 效， 20ug/ml以上中毒。 苯妥英钠 （ sodium phenytoin， 大仑丁） 【 药理作用与机制 】 n 治疗量对 CNS无镇静催眠 作用，能对抗电休克惊厥 ，但不能对抗阵挛性惊厥。 n 不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止它向病灶周 围的正常脑组织扩散。 n 具有 膜稳定作用 ， 阻断 Na+通道， L和 N型 Ca2+通 道 n 能降低细胞膜对 Na+和 Ca2+的通透性，从而降低了 细胞膜的兴奋性，使动作电位不易产生。 膜稳定作用 膜稳定作用是苯妥英钠抗癫痫作用及治 疗三叉神经痛等多种神经痛和抗心律失常的药 理作用基础，其机制概括如下 ： 1阻断电压依赖性钠通道 2阻断电压依赖性钙通道 3对钙调素激酶系统的影响 4对强直后增强的影响 明显抑制钙调素激 酶的活性，影响突 触传递功能 强直后增强（ post tetanic potentiation， PTP） 是指反复高频电 刺激突触前神经纤维后 ，引起突触传递易化， 使突触后纤维反应增强 的现象。 PTP在癫痫病 灶异常放电的扩散过程 中也起易化作用。治疗 浓度的苯妥英钠能够选 择性地阻断 PTP的形成 。 【 临床应用 】 n 抗癫痫： 治疗癫痫 大发作 和单纯部分 性 发作 的 首选药 。对精神运动性发作亦有 效，但对小发作无效。 n 治疗外周神经痛： 如三叉神经、舌咽神经和坐骨神 经等疼痛。 n 抗心律失常 【 不良反应 】 n 局部刺激 对胃肠道有刺激性，宜饭后服用。静脉注射可 发生静脉炎。 n 齿龈增生 长期应用能引起，多见于儿童及青少年，一般 停药可自行消退。 n 神经系统反应 药量过大导致 小脑 前庭系统功能失调 ，表现 为眼球震颤、复视、共济失调等。严重者可出现语言 障碍、精神错乱，甚至昏睡、昏迷等。 n 造血系统反应 长期应用可导致 叶酸缺乏 ，发生巨 幼红细胞性贫血，可能与本药抑制叶酸吸收和代谢有 关，用甲酰四氢叶酸治疗有效。 【 不良反应 】 n 过敏反应 n 少数患者发生 皮疹 、粒细胞缺乏、血小板减 少、再生障碍性贫血、肝坏死。长期用药者应 定期检查血常规和肝功能。 n 骨骼系统 n 本药能诱导肝药酶，可加速维生素 D的代谢 ，长期应用可致 低血钙症 ，儿童患者可发生 佝 偻病样 的改变。少数成年患者可出现 骨软化症 。 必要时应用维生素 D预防。 n 其他反应 偶见男性乳房增大、女性多毛症 、淋巴结肿大等。早孕妇女服药后，可偶致畸 胎，故孕妇慎用。 久服骤停可使癫痫发作加剧，甚 至诱发癫痫持续状态。 苯巴比妥 （ phenobarbital， luminal， 鲁米那） 【 药理作用 】 除镇静、催眠作用外，是巴比妥类中 最有效的一种抗癫痫药物。 抗癫痫无耐受 性 . 苯巴比妥既能提高病灶周围正常组织 的兴奋阈值、 限制异常放电扩散， 又能降 低病灶内细胞的兴奋性，从而 抑制病灶的 异常放电。 【 作用机制 】 作用于突触后膜上的 GABA受体 ，降低其兴奋性 作用于突触前膜，阻断前膜对 Ca2+的摄取，减少神经递质（ NA， ACh和谷氨酸等）的释放 高浓度时，阻断 Na+ ,Ca2+通道 【 应用 】 可用于防治癫痫 大发作 及治疗 癫痫持续状态 。对单纯性局限发作 及精神运动性发作亦有效，但对小 发作、婴儿痉挛效果差。 扑米酮（ primidone,去氧苯比妥） n 化学结构 类似苯巴比妥 。 n 对大发作及局限性发作疗效较好，可作为精 神运动性发作的辅助药。 n 与苯妥英钠和卡马西平合用有协同作用。 n 扑米酮与苯巴比妥相比并无特殊优点，且价 格较贵，故只用于其他药物不能控制的病人。 不宜与苯巴比妥合用。 卡马西平 （ carbamazepine） 【 药理作用及应用 】 n 抗癫痫作用：广谱抗癫痫药，对于各类型 癫痫均有不同程度的疗效，对精神运动性发 作疗效较好，对大发作也有效，对小发作（ 失神性发作）效果差。 n 治疗外周神经痛：对三叉神经痛疗效优于 苯妥英钠，对舌咽神经痛也有效。 n 抗躁狂作用：可用于锂盐无效的躁狂症患 者，其副作用比锂盐少而疗效好。 n 少见但严重的不良反应是骨髓抑制 . 乙琥胺 （ ethosuximide） n 对小发作有效，其疗效虽不及氯硝西泮 ，但副作用及耐受性的产生较后者为少 ，故为防治 小发作的首选药 。对其他型 癫痫无效。 n 作用机制与选择性抑制丘脑神经元 T型 Ca2+通道有关。 丙戊酸钠 （ sodium valproate） n 广谱抗癫痫药 ，临床上对各类型癫痫都有一定疗效 。不抑制癫痫病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩 散。 n 抗癫痫作用与 GABA有关： 抑制脑内 GABA转氨 酶， 减慢 GABA的代谢 ； 提高谷氨酸脱羧酶活性， 使 GABA形成增多 ，使脑内 GABA含量增高，并能提 高突触后膜对于 GABA的反应性，从而增强 GABA能 神经突触后抑制。 抑制 Na+通道和 Ca2+通道。 n 有肝毒性 苯二氮卓类 临床常用于癫痫治疗的药物有： 1 地西泮 （ diazepam, 安定）是 治疗癫痫持续状 态的首选药， 且较其他药物安全。 2 硝西泮 （ nitrazepam, 硝基安定）主要用于癫 痫小发作，特别是肌阵挛性发作及幼儿阵挛性发作等 。 3 氯硝西泮 （ clonazepam， 氯硝安定）是苯二 氮卓类中 抗癫痫谱比较广 的抗癫痫药物。对癫痫小发 作疗效比地西泮好，也可治疗癫痫持续状态。对肌阵 挛性发作、幼儿阵挛性发作也有良效。 应用抗癫痫药注意事项 n 一年内偶发 1 2次者，一般不用药物预防 。 n 单纯型癫痫选用一种有效药即可，一般先从 小剂量开始，逐渐增量，至获得理想疗效时 维持治疗。若一种药难于奏效或混合型癫痫 患者，常需合并用药。 应用抗癫痫药注意事项 n 在治疗过程中不宜随便更换药物，必要时须采用过 渡用药方法，即在原药基础上加用新药，待其发挥疗 效后再逐渐撤掉原药。即使症状完全控制后，也不随 意停药，至少维持 2 3年再逐渐停药。否则会导致复 发。 n 长期使用抗癫痫药时，需注意毒副作用，密切观察 和定期进行有关检查。 n 治疗癫痫持续状态 n 1.首选 :静脉注射 苯二氮卓类如 地西泮 n 2.如 苯二氮卓类无效 ,试用下列办法 : n A.静脉注射 苯妥英 . n B.静脉注射 苯巴比妥 n C.全身麻醉 抗惊厥药 （ anticonvulsant drugs） n 惊厥是由于中枢神经系统过度兴奋而引起的 全身 骨骼肌不自主的强烈收缩 ，呈强直性或阵 挛性抽搐，常见于高热、破伤风、癫痫大发作 、子痫及某些药物中毒等引起中枢神经的过度 兴奋。 n 常用巴比妥类、地西泮或水合氯醛治疗，也 可注射硫酸镁抗惊厥。 硫酸镁 （ magnesium sulfate） 【 药理作用及应用 】 n 特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。 1口服 导泻利胆 泻药（驱虫、排毒），十二指肠胆汁引流 2注射 中枢及外周神经系统抑制作用 抗惊厥、降压 主要用于产前子痫、破伤风等惊厥 机理： Mg+对抗 Ca+ 肌松 中枢作用 注意： 严格掌握剂量（滴注速度） 严密观察病人反应（呼吸、循环、肌张力、中枢反应 等） 备用 Ca+剂 抢救 3局部外用 50%高渗溶液湿敷 消炎消肿。 【 作用机制 】 细胞外液 Mg2+ 拮抗 Ca2+ 作用 运动 N末梢 Ach释放 细胞内 Ca2+ 血管平滑肌松弛 ； M