离子通道谱与心律失常

马爱群 西安交通大学 离子通道谱与心律失常 1、研究的迫切性 心力衰竭系大多数心血管疾病的最终结局，患病率高 ，预后差， 5年存活率与恶性肿瘤相仿，心律失常和 猝死是其主要死因之一，是目前研究的焦点。 （ Neubauer S. N Engl J Med. 2007; 356(11):1140-51） 心力衰竭心律失常危害巨大，已成为我国严重的医疗 和公共卫生问题。 2、防治的失败 -循证医学试验带来的失望和反思 抗心律失常的里程碑 -CAST试验和 SWORD试验： 患者死亡率增加 -结果令人失望！ 反思： 出路是什么？ 为什么？ 如何做？ 3、出路是什么？ 临床医生两难窘境，该如何选择？ 心力衰竭时心律失常的死亡危险性明显增加，需要抗 心律失常治疗； 但是，绝大多数抗心律失常药物增加死亡率。 寻找新的抗心律失常药物靶点和针对性治疗策略，已 成为临床医生期盼解决的迫切问题，也是心力衰竭心 律失常防治的根本出路。 4、为什么结果令人失望？ 传统抗心律失常药物存在研究模型的误区： 现有研究模型大多为正常心脏模型，而衰竭心脏离子 通道及其亚型发生了改变。 -正常心脏 衰竭心脏。 将正常心脏所获得的数据作为衰竭心脏的治疗依据， 显然存在 治疗靶点选择上的错误，与实际不符。 5、心力衰竭时心脏离子通道表达发生哪些改变？ 心力衰竭时心脏主要离子通道的变化 (Nattel S, et al. Physiol Rev, 2007; 87: 425 - 456) (Geru Wu 454(3):451-459) （ 3）我们与剑桥大学 C. L-H. Huang和 A. A. Grace合作 研究发现， SCN5a基因敲除后窦房结功能异常，房 室传导减慢，心室不应期增加，发生室性心动过速。 （ Lei M 567(2):387-400) 7、继续研究的必要性 国内外研究及我们的前期实验结果初步提示， 心力衰 竭发展过程中，心脏离子通道呈 “谱 ”样变化 。部分离 子通道亚单位发生改变后，其他相关离子通道亚单位 可能 通过表达的 “上调 ”或 “下调 ”来代偿，从而维持心 肌细胞电活动相对稳定。 细胞电生理功能 亚单位合成、 组装、转运 其他相关离子 通道及其亚单位 功能修饰 单个离子通道 代偿反馈调节 降解 ? 同源反馈调节 8、研究的必要性及意义 因此，我们提出： 离子通道谱稳态调节 代偿机制假说 ： 心力衰竭发展过程中离子通道谱改变存在稳态调 节和代偿机制，心律失常、猝死是这种稳态调节和代 偿不足的后果。 但是仍需深入研究加以验证。 （ 1） -受体阻滞剂和 ACEI抗心律失常作用的提示： 虽然二者不直接作用于某个离子通道，但在心衰的临 床治疗中发现，其具有明显抗心律失常作用。我们的 研究也证实， -受体阻滞剂在调节离子通道谱的同时 ，可改善衰竭心脏的电重构。 (Maltsev VA, et al. Cell Mol Life Sci. 2002; 59(9): 1561-1568) (L Allier PL, et al. J Am Coll Cardial. 2004; 44:159-164) (Geru Wu 37(6):359-63. 2. Ferraro TN, Dlugos DJ, Buono RJ. Role of genetics in the diagnosis and treatment of epilepsy. Expert Rev Neurother. 2006 Dec;6(12):1789