第4章病例对照研究 ppt课件

1 第 4 章 病例对照研究 Chapter 4 Case-control Study 2 Contents 1. 基本原理 2. 研究类型 3. 一般实施步骤 4. 资料的整理与分析 5. 常见偏倚及其控制 6. 研究实例 7. 优点与局限性及实施时应注意的问题 3 流行病学 研究方法 实验流行病学 观察法 实验法 数理法 描述流行病学 分析流行病学 理论流行病学 检验 假设 验证 假设 现况研究 疾病监测 生态学研究 病例对照研究 队列研究 临床试验 现场试验 社区干预试验 图 5-1 流行病学研究方法（按设计类型分类） 提出 假设 4 5 窦性心律，正常心电图 心律不齐 6 案例 (example) l海豹肢畸胎 l20世纪 60年代 l 西欧、日本等地区 l 1 万余例，约 5 千例死亡 7 8 9 WHY ? * 10 海豹肢畸胎的病因推断 病因推断 描述性研究 生态学研究 畸胎患病率及其影响因素 分析性研究 实验性研究 主要危险因素 反应停用药史 提出假设 反应停可能是病因 比较病例组与对照组 的反应停 用药率 计算 OR;统计学 关联 比较反应停组与非反 应停组的 畸胎发生率 计算 RR； 因果 关联 干预性实验 禁售反应停 关联的强度、时序性、重复性、 合理性及因果论证强度等 确定病因 反应停是病因 畸胎率 明显下降 证实假设 反应停可能是病因 病例对照研究 检验假设 1反应停可能是病因 队列研究 检验假设 2反应停可能是病因 11 第一节 基本原理 Section 1 Basic Principle 12 一、基本原理 l 以 确诊患某种特定疾病 的一组病人作为 病例组 l 以 不患该病但具有可比性 的一组个体作为 对照组 l 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集研究对 象 既往 各种可能的危险因素的 暴露史 l 测量并比较 两组 各因素的 暴露比例 ，检验该因素 与疾病之间是否存在 统计学关联 13 时间 病例组 (a+c) 对照组 (b+d) 暴露 (a) 非暴露 (c) 暴露 (b) 非暴露 (d) 图 4-1 病例对照研究示意图（ Greenberg ， 2002） 注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象 调查方向 二、病例对照研究示意图 研究开始暴露比值 现在患病过去暴露 暴露率 2检验 14 三、病例对照研究的基本特点 1. 观察性研究 l 因素自然存在；可收集多种因素 2. 设立对照 l 为病例组提供用于比较的危险因素暴露比值 3. 从果到因追溯调查 l 寻找病因线索 4. 论证强度 l 可判断暴露与疾病的统计学关联 l 不能确立暴露与疾病因果关系 15 四、研究简史 l 最早的病例对照研究 l 1843年 Guy向统计学会报告 l 分析职业暴露与肺结核发生的关系 l 最早的病例对照研究概念 l 1844年 Louis的著作 l 符合现代病例对照研究概念的研究 l 1926年 Lane Claypon 报告 l 生殖因素与乳腺癌关系的研究 16 四、研究简史 （ cont.） l 二战后病例对照研究方法的应用 l 1947年 Schreck和 Lenowitz l 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系 l 1947年 Hartwell l 输血与肝炎关系的研究 17 四、研究简史 （ cont.） l 20世纪 60年代以后 1. 孕妇服用沙利度胺（ thalidomide，反应停） 与婴儿短肢畸形 2. 母亲吸烟与先天性畸形 3. 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症 4. 经期使用月经棉与中毒性休克综合征 5. 小剂量电离辐射与白血病 6. 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间 的关系 18 第二节 研究类型 Section 2 Types of Case-control Study 19 病例对照研究 非匹配病例对照研究 匹配病例对照研究 频数匹配 个体匹配 1:1配对 1:R匹配 病例对照研究类型 20 一、病例与对照不匹配 l 从设计所规定病例和对照人群中分别抽取 一定量的研究对象 l 对照组人数 病例组人数 l 对照组应能代表产生病例的人群 第二节 研究类型 21 二、病例与对照匹配 l 匹配 /配比（ matching） l 要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致 l 目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 l 匹配特征或变量 已知的或有充分理由怀疑的 混杂因素 如：年龄、性别等 l 分类 1. 频数匹配 2.个体匹配 第二节 研究类型 22 二、病例与对照匹配 （ cont.） 第二节 研究类型 1. 频数匹配（又称成组匹配） l 匹配 因素 所占的比例在对照组与病例组 一致 l 首先应当知道或估计出匹配变量每一层的病例数 ，并计算病例组各层的比例 例：年龄匹配时应知道 20岁组、 25岁组等各 组的病例数，并计算病例组各年龄组的比例 l 然后从备选对照中选择足够数量的对照，其绝对 数不需等于病例组，但须保证对照组与病例组的 各层比例相同 例：病例组男女各占 50%，则对照组也应一样 23 二、病例与对照匹配 （ cont.） 第二节 研究类型 2. 个体匹配 l 以病例和对照 个体 为单位进行匹配 l 1:1匹配： 1 个病例配 1 个对照（配对） l 1:2匹配： 1 个病例配 2 个对照 l 比例一般为 1:1， R值不宜超过 4 定量指标一般要求在一定范畴内匹配 病例为 50 59岁组，则对照亦应为 50 59岁组 或者要求对照在 2岁或 3岁等范围内匹配 24 l 匹配 目的 l 提高研究效率 l 控制混杂因素的作用 l 注意 l 一旦对某个因素作了匹配，将不能再分析该因 素与疾病的关系，也不能分析该因素与其他因 素的交互作用 二、病例与对照匹配 （ cont.） 第二节 研究类型 25 l 匹配过头 （ over-matching） l 把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照 尽量一致，就可能丢失信息，增加工作难度， 结果反而降低了研究效率 l 两种不应使用匹配的情况 l 疾病因果链上的中间变量 l 高血脂 高血压 冠心病 l 只与可疑病因有关而与疾病无关的因素 l 使用避孕药与 宗教信仰 有关，但宗教信仰与研究 疾病无关 二、病例与对照匹配 （ cont.） 第二节 研究类型 26 巢式病例对照研究 病例病例研究 病例时间对照设计 病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有 其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充， 因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使 用这两种方法，扬长避短 病例队列研究 病例交叉设计 三、衍生的研究类型 第二节 研究类型 27 1. 巢式病例对照研究 (nested case-control study) 基本原理 (1)按队列研究方式进行 选择 一队列 (不分组） ，收集基线资料，采集所 研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用 A.随 访 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为 止 第二节 研究类型 28 B.匹配 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年 龄等匹配条件，从同一队列选择 1个或数个非病例 作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的 标本 (2) 资料处理 按 匹配病例对照研究方法 处理资料 1. 巢式病例对照研究 (nested case-control study) 第二节 研究类型 29 l 实例 l 1992年 Ross采用巢式病例对照研究方法探讨 上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 l 18244名中年男性队列中发现 22例肝癌 l 每例配 5或 10个对照 l 检测尿样 l 经调整混杂因素后，发现黄曲霉素 B1及其代谢产物 和 DNA加成物的 OR值为 3.8(1.2 12.2) 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据 1. 巢式病例对照研究 (nested case-control study) 第二节 研究类型 30 基本原理 l 研究开始时在队列中随机选取一组样本作为对照组 l 观察结束时队列中出现被研究疾病所有病例作病例组 l 与随机对照组进行比较 这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾 病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本 2. 病例队列研究 (case-cohort study) 第二节 研究类型 31 病例队列与巢式病例对照研究的区别 1. 对照是随机选取，不与病例进行匹配 l 随机对照组中成员如发生被研究疾病，既 为对照，又同时为病例 l 1个随机对照组可以同时和几个病例组比 较分析 第二节 研究类型 32 病例队列与巢式病例对照研究的优点 1. 因果关系清楚 l 资料可靠 l 论证强度高 l 省时省力省钱 l 适合于分子流行病学研究 第二节 研究类型 33 l 背 景 l1994年 Piegorseh、 Begs等提出 基因与环境 的交互作用 l 应用前提条件 l在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生，所 研究疾病为罕见病 (此时可用 OR来估计 RR值 ) 3. 病例病例研究 （ case-case study） 第二节 研究类型 34 3. 病例病例研究 （ case-case study） 第二节 研究类型 l 基本原理 35单纯病例研究 环境暴露 基因型 病人 + - + - + - 3. 病例病例研究 （ case-case study） 第二节 研究类型 l 研究示意图 36 OR=ad/bc 当 OR 1时 , 有正相乘交互作用 当 OR 1时 , 无相乘交互作用 当 OR 1时 , 有负相乘交互作用 表 4-1 环境暴露与基因型 环境暴露 基因型 G G E a b E c d 3. 病例病例研究 （ case-case study） 第二节 研究类型 37 4. 病例交叉设计 （ case-crossover design） 第二节 研究类型 l 解决问题 l 日常生活中一些突发事件之后，常会伴随某些 结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果 的发生，还是仅仅由于机会所致 ? l 1991年美国 Maclure提出病例交叉设计 38 l 基本原理 l 暴露与某急性事件有关 l 比较相同研究对象暴露情况 l 在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段 时间 l 如果暴露与急性事件（或疾病）有关，那么刚 好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高 于更早时间内的暴露频率 4. 病例交叉设计 （ case-crossover design） 第二节 研究类型 39 l 研究对象 l 病例和对照 ,两部分的信息均来自于同一个体 l “病例部分 “ 危险期 ,疾病或事件发生前一段时间 l “对照部分 ” 对照期 ,危险期外特定的一段时间 l 研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息 进行比较 4. 病例交叉设计 （ case-crossover design） 第二节 研究类型 40 例如 据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道 正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间 内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有 服药增多的报道 4. 病例交叉设计 （ case-crossover design） 第二节 研究类型 41 第三节 一般实施步骤 Section 3 Implementation Step 42 一、提出假设 l 根据以往疾病分布的记录或现况调查得到 的结果，结合文献资料，提出病因假设 二、明确适宜的研究类型 l 选择病例与对照比较的方法 l 匹配或成组比较法 l 匹配法需确定病例与对照的比例及匹配条件 第三节 一般实施步骤 43 二、明确适宜的研究类型 (cont.) 第三节 一般实施步骤 l 如果研究目的是 广泛探索疾病的危险因素 ，可以 采用 不匹配 或 频数匹配 的方法 l 如果所研究的是 罕见病 ，或所能得到的符合规定 的病例数很少时，则选择 个体匹配 方法，因为匹 配比不匹配的统计学检验效率高，以较小的样本 量获得较高的检验效率 l 如 1:R的匹配方法，但 R值不宜超过 4 l 匹配可保证对照与病例在某些重要方面的可比性。对于 小样本研究以及因为病例的某种构成（例如年龄、性别 构成）特殊，随机抽取的对照组很难与病例组均衡可比 ，此时个体匹配特别有用 44 三、病例与对照的来源与选择 第三节 一般实施步骤 l 选择病例与对照的基本原则 l 一是所选择的研究对象应具有 代表性 l 病例要代表该种病例的总体 l 对照应代表 产生病例的总体人群或源人群 l 二是要强调病例组与对照组的 可比性 l 要求病例组与对照组的成员在年龄、性别等主要 特征尽可能一致 45 三、病例与对照的来源与选择 第三节 一般实施步骤 l 病例与对照的基本来源 l 医院的 现患病人 或医院和门诊的病案及出院记 录记载的 既往病人 ，其设计称为 以医院为基础 的病例对照研究 （ hospital-based case- control study） l 社区、社区的监测资料或普查、抽查的 人群 资 料，其设计称为以 人群为基础的病例对照研究 （ population-based case-control study） 46 三、病例与对照的来源与选择 第三节 一般实施步骤 1. 病例的选择 (1) 对疾病的规定 l 尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准（金标 准） l 自订标准时，注意均衡诊断标准的假阳性率（误 诊率）及假阴性率（漏诊率）的高低，宽严适度 一般要求诊断标准落在病人和非病人分布曲线的交 叉点上（参见 P139图 7-3） 47 三、病例与对照的来源与选择 (cont.) 第三节 一般实施步骤 1. 病例的选择 （ cont.） (2) 对病例其他特征的规定 l 目的：控制外部和内部 非研究因素 （性别、年龄 、民族等），以增加两组的可比性 病例 新发病例 现患病例 死亡病例 回忆偏倚小，代表性好，容易合 作，被调查因素改变少 （首选） 回忆偏倚大；易掺入疾病迁徙及 存活的因素在内（报告偏倚大） 主要由家属或他人提供信息（报 告偏倚大），准确性较差 48 1. 病例的选择 （ cont.） (3) 病例来源 l 总体人群中根据研究目的确定的患某种疾病的 全部病例 (1) 社区来源的病例 代表性强，但实施难度较大 (2) 医院来源的病例 节省费用，容易获得，合作好，信息较完整、准确 ，与对照的可比性好，但代表性差，容易发生选择 偏倚 三、病例与对照的来源与选择 (cont.) 第三节 一般实施步骤 49 2. 对照的选择 (1) 原则 l 对照组与病例组应来自于同一总体，其应是产生 病例的人群中未患所研究疾病的一个代表性的随 机样本 l 对照一旦发生所研究的疾病，就会被选入同一研 究中的病例 如果某研究对象的 现患疾病 有可能发展为 研究疾病 ， 不应选为对照 幽门螺杆菌感染 胃炎 胃溃疡 胃癌 高血压 冠心病 三、病例与对照的来源与选择 (cont.) 第三节 一般实施步骤 50 2. 对照的选择 (2) 来源 l 从产生病例的源人群中抽取 代表整个源人群，而不是未患病的人群 对照组的样本暴露率应能够源人群的暴露水平 l 实际来源 1) 同一个或多个医疗机构中诊断的其他病例 (使用最多 ) 2) 社会团体人群中的非该病病人或健康人 3) 社区人口中的非该病病人或健康人 （无偏样本） 4) 病例邻居或所在同一居委会、住宅区的非该病者 (匹配 ) 5) 病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等 (匹配 ) 三、病例与对照的来源与选择 (cont.) 第三节 一般实施步骤 51 1. 影响样本量的因素 l 研究因素在对照组中的暴露率 p0 l 相对危险度 RR或暴露比值比 OR l 第 I 类错误概率 l 检验效能（把握度） 1 四、确定样本量 第三节 一般实施步骤 52 2. 估计方法 (1) 非匹配 设计且病例数与对照数 相等 四、确定样本量 第三节 一般实施步骤 病例组 暴露率 对照组 暴露率 53 例 l 拟进行一项病例对照研究研究吸烟与肺癌的关系 。预期吸烟者发生肺癌的相对危险度 RR为 2，人 群吸烟率（对照组吸烟率 p0）为 20%，设 =0.05(双侧 ), =0.10(单侧 )，估计样本含量 n 54 2. 估计方法 (2) 非匹配 设计且病例数与对照数 不等 l 设病例数 : 对照数 = 1:c，则需要的 病例数 l 对照数 = cn 四、确定样本量 第三节 一般实施步骤 病例组 暴露率 对照组 暴露率 55 2. 估计方法 (3) 1:1 配对设计 l 总对子数 四、确定样本量 第三节 一般实施步骤 病例组 暴露率 对照组 暴露率 56 例 l 研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，设 =0.05 （双侧）， =0.10（单侧），对照组的暴露比例为 p0=0.3，估计的 RR=2，估计样本含量对子数 M 57 五、研究因素的选定与测量 第三节 一般实施步骤 1.根据研究的目的或具体的目标，确定调查 变量的数目和每一个变量的具体项目 2.每项变量都要有明确的定义 3.研究中应尽可能地采用定量或半定量的量 度 58 六、资料的收集 第三节 一般实施步骤 l 资料的收集在病例对照研究中十分重要 l 方式方法不恰当，收集的资料就不可靠 l 统计处理无法纠正的系统误差 资料来源 l 医院病案记录 l 疾病登记报告等摘录 l 致病因素数据需检测病人的标本或环境获得 l 询问调查获得 59 第四节 资料的整理与分析 Section 4 Analysis of Data 60 一、资料的整理 1. 原始资料的核查 l 核查、修正、验收、归档 l 保证资料完整和高质量 2. 原始资料的录入 l 编码 l 运用 EpiData数据库软件双人录入 l 录入后逻辑检错无误后锁定数据库 第四节 资料的整理与分析 61 二、资料的分析 (一 ) 描述性统计 1. 一般特征 l 描述性别、年龄、职业、疾病类型等特征 2. 均衡性检验 l 比较病例组和对照组在研究因素以外的 其他主要 特征 是否相似，即检验两组之间有无 可比性 应将两组的主要特征逐一进行差异性检验 两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率 差异与发病有关 第四节 资料的整理与分析 62 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 1. 未匹配 或 成组匹配 且 不分层 的资料 l 完全随机设计四格表 2检验 2. 匹配 资料 l 配对 2检验（ McNemar检验） 3. 不匹配 分层 资料 l Mantel-Haenszel 2检验 4. 分级 暴露资料 l 完全随机设计四格表 2检验（ 以最低水平暴露组为参照 ） l 2 趋势检验 第四节 资料的整理与分析 63 1.未匹配 或 成组匹配 且 不分层 资料 步骤 1: 列表 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 第四节 资料的整理与分析 暴露或特征 疾病情况 合计 病例 (D) 对照 (ND) 有 (E) a b a+b=n1 无 (NE) c d c+d=n0 合计 a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=n 表 4-2 病例对照研究 未匹配 或 成组匹配 且 不分层 资料整理表 64 1.未匹配 或 成组匹配 且 不分层 资料 (cont.) l 步骤 2: 完全随机设计四格表 2检验 l 目的：检验病例组与对照组暴露率的差异有无统计学 意义，推断病例组与对照组的总体暴露率是否相同 第四节 资料的整理与分析 暴露 或特征 疾 病情况 合计 病例 (D) 对照 (ND) 有 (E) a b a+b=n1 无 (NE) c d c+d=n0 合计 a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=n 表 4-2 病例对照研究未匹配或成组匹配且不分层资料整理表 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 2检验基本公式 四格表 2检验专用公式 2 20.05,1 ， P 0.05，不拒绝 H0，差异无统计学意义，尚不能认为 病例组与对照组的暴露率不同，即暴露与疾病之间 无 统计学关联 220.05,1 ， P0.05，拒绝 H0，接受 H1，差异有统计学意义，可认为 病例组与对照组的暴露率不同 ，即暴露与疾病之 间 有 统计学关联 65 1.未匹配 或 成组匹配 且 不分层 资料 (cont.) l 步骤 3: 计算暴露与疾病的联系强度 OR l 比值 /优势（ odds） 指某事件的 发生概率 (P)与 不发生概率 (1 P)之比 病例组的暴露比值 对照组的暴露比值 l 比值比 /优势比（ odds ratio， OR） 指某事件在 两种不同条件 下的比值之比 第四节 资料的整理与分析 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 暴露 或特征 疾 病情况 合计 病例 (D) 对照 (ND) 有 (E) a b a+b=n1 无 (NE) c d c+d=n0 合计 a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=n 表 4-2 病例对照研究未匹配或成组匹配且不分层资料整理表 66 1.未匹配 或 成组匹配 且 不分层 资料 (cont.) l 步骤 4:计算总体 OR的 95%可信区间（ 95%CI） (1) Woolf 自然对数转换法 (2) Miettnen卡方值法 l OR的 95%CI 不包括 1，即可认为该 OR值在 =0.05的水准上有统计学意义（ P 0.05） 第四节 资料的整理与分析 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 暴露 或特征 疾 病情况 合计 病例 (D) 对照 (ND) 有 (E) a b a+b=n1 无 (NE) c d c+d=n0 合计 a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=n 表 4-2 病例对照研究未匹配或成组匹配且不分层资料整理表 67 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 1.未匹配 或 成组匹配 且 不分层 资料 (cont.) l OR的含义 l 暴露者患某病的危险性是非暴露者的多少倍 l 病例对照研究不能计算发病率，因此 不能计算 相对危险度 RR， 只能用 OR 作为反映关联强度的指标 l 疾病率 小于 5% 时， OR 是 RR 的极好近似值 l 根据 OR值判断暴露因素与疾病的关联性 第四节 资料的整理与分析 OR 因素与疾病的关系 因素的性质 点估计值 95%CI = 1 包括 1 无关联 不包括 1 正关联 危险因素 不包括 1 负关联 保护因素 暴露 或特征 疾 病情况 合计 病例 (D) 对照 (ND) 有 (E) a b a+b=n1 无 (NE) c d c+d=n0 合计 a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=n 表 4-2 病例对照研究未匹配或成组匹配且不分层资料整理表 68 例： 1979年 Shapiro等对口服避孕药（ OC）和心肌 梗死（ MI）的关系进行了研究。选择因 MI住院的 25 49岁育龄妇女 234 人为病例组，随机选取同 一地区 1742名育龄妇女为对照组，调查两组口服 OC的情况，结果病例组中服用 OC者 29人，对照 组中服用 OC者 135人 (1) 这是什么研究方法 (2) 列出分析表格 (3) 试检验病例组与对照组的暴露率有无差异 (4) 试分析口服 OC与 MI之间的关联强度 第四节 资料的整理与分析二、资料的分析 (二 ) 统计推断 a+cb+d ab 暴露 或特征 疾 病情况 合计 病例 (D) 对照 (ND) 有 (E) a b a+b=n1 无 (NE) c d c+d=n0 合计 a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=n 表 4-2 病例对照研究未匹配或成组匹配且不分层资料整理表 69 解 : (1) 病例对照研究（不匹配不分层） (2) 列表 第四节 资料的整理与分析 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 服药史 病例 对照 合计 服 OC 29 135 164 未服 OC 205 1607 1812 合计 234 1742 1976 表 4-3 口服 OC与 MI关系的病例对照研究结果 70 解 : (3) 利用完全随机设计四格表 2检验，检验病例 组与对照组的暴露率有无差异 l 2（ 5.84） 20.05,1（ 3.84） ， P 0.05，拒绝 H0，接受 H1，差异有统计学意义，可认为病例 组与对照组的暴露率不同，即口服 OC与 MI之间 有统计学关联 第四节 资料的整理与分析 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 71 解 : (4) 计算暴露与疾病的联系强度 OR及其 95%CI 1) OR值（总体 OR的点估计值） 2) 总体 OR的 95%CI l OR=1.68，其 95%CI (1.10, 2.56)不包括 1，有统 计学意义（ P 0.05），可认为 口服避孕药者患心 肌梗死的危险性是未口服避孕药者的 1.68倍 ，其 95%CI为 (1.10, 2.56),口服避孕药是 MI的 危险因素 第四节 资料的整理与分析 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 72 2. 1:1配对资料 步骤 1: 列表 l 注意表内的数字 a、 b、 c、 d、 n 是病例与对照配 成对的 对子数 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 第四节 资料的整理与分析 对照 (ND) 病例 (D) 合计 有暴露史 (E) 无暴露史 (NE) 有暴露史 (E) a b a+b 无暴露史 (NE) c d c+d 合计 a+c b+d n (a+b+c+d) 表 4-4 1:1配对 病例对照研究资料整理表 73 2. 1:1配对资料 步骤 2: 配对 2检验（ McNemar检验） l 当 b + c40时 l 当 b + c 40时，采用校正公式 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 第四节 资料的整理与分析 对照 (ND) 病例 (D) 合计 有暴露史 (E) 无暴露史 (NE) 有暴露史 (E) a b a+b 无暴露史 (NE) c d c+d 合计 a+c b+d a+b+c+d 表 4-4 1:1配对 病例对照研究资料整理表 74 2. 1:1配对资料 步骤 3: 计算 OR值及其 95%CI l OR值 l OR的 95%CI（与不匹配不分层的公式相同） 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 第四节 资料的整理与分析 对照 (ND) 病例 (D) 合计 有暴露史 (E) 无暴露史 (NE) 有暴露史 (E) a b a+b 无暴露史 (NE) c d c+d 合计 a+c b+d a+b+c+d 表 4-4 1:1配对 病例对照研究资料整理表 75 例 为研究某地医务人员 SARS院内感染的相关因素， 2003年某研究机构按照病区、工种、年龄、性别相同 或相近的匹配条件，采取 1:1配对方式，将 SARS院内 感染者（病例）与未感染者（对照）配成 70 对，调 查进入病区戴口罩的情况。结果显示，病例组戴口罩 率为 68.6%，对照组戴口罩率为 84.3%，病例与其对 照均戴口罩率为 60.0% 问： (1) 这是什么研究方法 (2) 列出分析表格 (3) 试检验病例组与对照组的戴口罩率有无差异 (4) 试分析戴口罩与 SARS感染的关联强度 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 第四节 资料的整理与分析 对照 (ND) 病例 (D) 合计 有暴露史 (E) 无暴露史 (NE) 有暴露史 (E) a b a+b 无暴露史 (NE) c d c+d 合计 a+c b+d n 表 4-4 1:1配对 病例对照研究资料整理表 n a+b a+c a 76 解： (1) 1:1配对病例对照研究 (2) 列表 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 第四节 资料的整理与分析 对照 (ND) 病例 (D) 合计 戴口罩 (E) 未戴口罩 (NE) 戴口罩 (E) 42（ a） 17（ b） 60（ a+b） 未戴口罩 (NE) 6（ c） 5（ d） 11（ c+d） 合计 49（ a+c） 22（ b+d） 70（ n） 表 4-5 戴口罩与 SARS感染 1:1配对 病例对照研究资料 77 解： (3) 配对 2检验 l 现 b+c=17+6=23 40，应采用校正公式 l 2（ 4.35） 20.05,1（ 3.84） ， P 0.05，拒绝 H0，接受 H1，差异有统计学意义，可认为病例组 与对照组的戴口罩率不同，对照组戴口罩率较高 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 第四节 资料的整理与分析 78 解 : (4) 计算戴口罩与 SARS的联系强度 OR及其 95%CI 1) OR值（总体 OR的点估计值） 2) 总体 OR的 95%CI l OR=0.35 1，其 95%CI (0.13, 0.93)不包括 1，有 统计学意义 (P 0.05)，可认为戴口罩者感染 SARS 的危险性是未戴口罩者的 0.35倍，其 95%CI为 (0.13, 0.93)。戴口罩是防止 SARS感染的保护因素 第四节 资料的整理与分析 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 79 3. 不匹配分层资料 (1) 分层分析的基本步骤 1) 将研究人群根据某特征或因素分为不同组（层） 性别分为男女两层，年龄可分为 20 39岁、 40 59岁、 60岁及以上三层 2) 分别分析各层中暴露与疾病的关联 (2) 分层分析的意义 l 用于分层的因素是可能的混杂因素，通过分层可 以控制该分层因素（混杂因素）的混杂作用 第四节 资料的整理与分析 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 80 3. 不匹配分层资料 l 步骤 1：列表 第四节 资料的整理与分析 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 暴露或特征 i 层的疾病情况 合计 病例 (D) 对照 (ND) 有 (E) ai bi a+b=n1i 无 (NE) ci di c+d=n0i 合计 ai+ci=m1i bi+di=m0i a+b+c+d=ni 表 4-6 病例对照研究 不匹配分层 资料整理表 81 3. 不匹配分层资料 l 步骤 2：计算各层的 2值和 OR l 步骤 3：各层 OR的齐性检验（ Woolf齐性检验） l 层间 OR值的差异 无 统计学意义， 可以 计算合并 OR值 l 层间 OR值的差异 有 统计学意义， 不可 计算合并 OR值 l 步骤 4：采用 Mantel-Haenszel提出的公式计算 合并 2 值和 合并 OR值 第四节 资料的整理与分析 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 暴露或 特征 i 层的疾病情况 合计 病例 (D) 对照 (ND) 有 (E) ai bi a+b=n1i 无 (NE) ci di c+d=n0i 合计 ai+ci=m1i bi+di=m0i a+b+c+d=ni 表 4-6 病例对照研究 不匹配分层 资料整理表 82 3. 不匹配分层资料 例 l 一项关于口服避孕药（ OC）与心肌梗死（ MI） 关系的病例对照研究结果如下表 服药史 病例 对照 合计 服 OC 39 24 63 未服 OC 114 154 268 合计 153 178 331 表 4-6 口服避孕药与心肌梗死关系的病例对照研究结果 83 3. 不匹配分层资料 【 解 】 l 第一步，计算 粗 OR 值 （ Crude OR, cOR） l OR的 95%CI为 (1.25,3.75)，不包括 1，有统计学意义 (P 0.05) l 第二步，按年龄分层整理资料，计算各层 OR值 服药史 病例 对照 合计 服 OC 39 24 63 未服 OC 114 154 268 合计 153 178 331 组别 40岁 40岁 服 OC 未服 OC 合计 服 OC 未服 OC 合计 病例 21 26 47 18 88 106 对照 17 59 76 7 95 102 合计 38 85 123 25 183 208 表 4-7 按年龄分层的结果 84 3. 不匹配分层资料 【 解 】 (Cont.) l 第三步，分析 年龄 是否是 OC与 MI关系的混杂因素（ 若年 龄既与服药有关，又与 MI发生有关，即可判断为混杂因素 ） (1) 分析 对照组 中年龄与口服避孕药的关联 l 以对照组为对象的目的：排除年龄与疾病的联系 (2) 分析 非暴露组 （未服 OC者）中年龄与 MI发生的关联 l 以非暴露组为对象的目的：排除年龄与暴露因素的关系 组别 40岁 40岁 服 OC 17 7 未服 OC 59 95 组别 40岁 40岁 MI 26 88 对照 59 95 对照组中年龄与服用 OC行为的关联 未服 OC者中年龄与 MI发生的关联 2 =8.98， P 0.05，可认为年龄与 服用 OC行为有关联 2 =7.27， P 0.05，可认为年龄与 MI发生有关联 组别 40岁 40岁 服 OC 未服 OC 合计 服 OC 未服 OC 合计 病例 21 26 47 18 88 106 对照 17 59 76 7 95 102 合计 38 85 123 25 183 208 表 4-7 按年龄分层的结果 85 3. 不匹配分层资料 【 解 】 (Cont.) l 第四步，层间 OR值齐性检验 l Woolf齐性检验 （略） l 当层间 OR值差异无统计学意义时，可认为各层 OR值是同质的，可以计算合并 OR值 l 当层间 OR值差异有统计学意义时，可认为各层 OR值是异质的，不能计算合并 OR值 本例，经 Woolf齐性检验， P 0.05， 40岁和 40 岁两层的 OR是同质的，可以计算合并 OR值 86 3. 不匹配分层资料 【 解 】 (Cont.) l 第五步，采用 Mantel-Haenszel提出的公式计算 合并 2值和 合并 OR值 l Mantel-Haenszel分层分析的自由度 =1， P 0.05，差异有统计学意义 l 经 分层调整后 的 ORMH=2.79， 大于 未分层分析的 OR值（ 2.20）， 说明由于混杂因素 “年龄 ”的作用，暴露因素口服避孕药与心肌梗 死的关系被 低估 ，关联强度趋向 1 87 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 4. 分级暴露资料 3.1 Pearson 2 检验 （以最低水平暴露组为参照） 第四节 资料的整理与分析 表 4-8 病例对照研究 分级 资料整理表 Pearson 2 检验 暴露分级 病例 对照 OR OR 95% CI 0 c d 1 a1 b1 2 a2 b2 3 a3 b3 合计 n1 n2 赋值 4 3 2 1 88 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 4. 分级暴露资料 3.2 趋势检验 第四节 资料的整理与分析 表 4-9 病例对照研究 分级 资料整理表 趋势检验 组别 暴露分级 合计 0 1 2 3 病例 a0( c) a1 a2 a3 n1 对照 b0( d) b1 b2 b3 n0 合计 m0 m1 m2 m3 n 赋值 1 2 3 4 89 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 第四节 资料的整理与分析 5. 归因分值 (attributable fraction, AF) 5.1 暴露人群的归因分值 AFe l 病例对照研究中一般不能获得发病率（ Ie、 I0） , 只能获得 OR，所得 AF值为 估计值 l 意义 假如消除某暴露因素， 暴露组 发病降低的比例 90 二、资料的分析 (二 ) 统计推断 第四节 资料的整理与分析 5. 归因分值 (attributable fraction, AF) cont. 5.2 人群归因分值 AFp l 病例对照研究中所得 AFp值为 估计值 l 意义 假如消除某暴露因素， 人群 发病降低的比例 91 第五节 常见偏倚及其控制 Section 5 Bias and bias control 92 病例对照研究的常见偏倚 1. 选择偏倚 入院率偏倚（伯克森偏倚， Berkson bias） 现患病例 -新发病例偏倚（奈曼偏倚， Neyman bias） 检出症候偏倚（暴露偏倚） 时间效应偏倚 2. 信息偏倚 回忆偏倚 调查偏倚 3. 混杂偏倚 第五节 常见偏倚及其控制 93 一、选择偏倚（ selection bias） l 概念 l 由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特征 上存在差异而引起系统误差，导致选择的样本人群不 能代表总体人群 l 常发生于研究的 设计阶段 l 种类 入院率偏倚（ Berkson偏倚） 最常见 现患病例 -新发病例偏倚（ Neyman偏倚） 检出症候偏倚（暴露偏倚） 时间效应偏倚 第五节 常见偏倚及其控制 94 一、选择偏倚（ selection bias） 1. 入院率偏倚（ admission rate bias） l 概念 （参见 P164） l 又称 伯克森偏倚 （ Berksons bias） l 指当以医院病人作为研究对象进行研究时，由 于不同患者入院率的不同所导致的系统误差 l 例如高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率显然 各不相同，入院率的不同就可造成偏倚 l 减少方法 l 设计阶段尽量 随机选择研究对象 或 在多个医院 选择对象 第五节 常见偏倚及其控制 95 一、选择偏倚（ selection bias） 2. 现患 -新发病例偏倚 (prevalence-incidence bias) l 概念 （参见 P165） l 又称 奈曼偏倚 （ Neyman bias） l 指以现患病例为对象进行研究与以新发病例为 对象进行研究时相比，因研究对象的特征差异 所造成的系统误差 l 现况研究、病例对照研究 现患病例 l 队列研究 新发病例 l 减少方法 l 纳入标准为 新发病例 第五节 常见偏倚及其控制 96 一、选择偏倚（ selection bias） 3. 检出症候偏倚 (detection signal bias) l 概念 （参见 P165） l 又称暴露偏倚（ unmasking bias） l 某因素与研究疾病在病因学上无关，但由于该 因素的存在导致了所研究疾病相关症状或体征 的出现，使其及早就医，以致该人群比一般人 群该病的检出率高，从而得出该因素与该疾病 相关联的错误结论。由此所致的系统误差称之 l 减少方法 l 收集病例中同时包括 早、中、晚期病人 第五节 常见偏倚及其控制 97 一、选择偏倚（ selection bias） 4. 时间效应偏倚 (time effect bias) l 概念 l 在开始病例对照研究时，那些暴露后即将发生 病变的人、已发生早期病变而不能检出的人、 或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而 被误认为是非病例的人，都可能被选入对照组 ，由此产生的偏倚称之 l 减少方法 l 采用 敏感的早期 检查技术 l 开展观察期充分长的 纵向调查 第五节 常见偏倚及其控制 98 二、信息偏倚 （ information bias） l 概念 l 在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的 方法有缺陷造成的系统误差 l 常发生于 收集和整理资料阶段 l 病例对照研究的主要弱点，很难完全避免 l 种类 回忆偏倚 调查偏倚 第五节 常见偏倚及其控制 99 二、信息偏倚（ information bias） 1. 回忆偏倚 （ recall bias） l 概念 （参见 P166） l 指研究对象回忆以往研究因素的暴露情况等信 息时，由于准确性或完