血脂异常剩留风险炎症与动脉粥样硬化廖玉华

血脂异常剩留风险、炎症 与动脉粥样硬化 华中科技大学协和医院心血管病研究所 廖玉华 UIC Union Institute of Cardiology 血脂异常剩留风险、炎症与动脉粥样硬化 1. 致动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的概念 PPAR、 炎症与动脉粥样硬化 1. 血脂异常剩留风险的防治 UIC Union Institute of Cardiology 何为剩留血管风险？ n 尽管当前的 标 准治 疗 包括使 LDL-C达 标 、 强 化控制血 压 和血糖，但大血管事件和微血 管并 发 症的 显 著剩留 风险 仍然在大多数患 者中持 续 存在。 此定 义 由 R3i国 际 指 导 委 员 会委 员发 布。 UIC Union Institute of Cardiology 致动脉粥样硬化性血脂异常是 导致大血管和微血管剩留风险的重要因素 n 致 动 脉粥 样 硬化血脂异常的特点： 1 低水平的高密度脂蛋白胆固醇（ HDL-C） 升高的甘油三 酯 （ TG） n 这类 脂 质谱 在 2型糖尿病、代 谢综 合征患者中很典型，在已有心 血管疾病的患者中也很普遍 2 n 仅 关注降低 LDL-C并不能解决低 HDL-C和高 TG相关的剩留血管 风险 n 致 动 脉粥 样 硬化性血脂异常是 导 致大血管和微血管剩留 风险 的重 要因素，并且参与糖尿病性微血管病 变 的 发 病 1.Austin MA et al. Circulation.1990;82:495-506 2.Ninomiya JK et al. Circulation.2004;109:42-62 UIC Union Institute of Cardiology 大血管事件和 致动脉粥样硬化性血脂异常的危害 UIC Union Institute of Cardiology 尽管 LDL-C达 标 ，患者仍存在 发 生主要 大血管事件的高剩留 风险 1.Balgent C et al. Lancet 2005;366:1267-78 使用他汀 类药 物每降低 LDL-C 1mmol/L(大 约 40mg/dL) ，减少了 23%的主要冠脉事件，但仍有 77%的心血管剩留 风险 未解决。 1 他汀类药物更好 对照组更好 p值 0.88(0.84-0.91) 0.81(0.76-0.85) 0.74(0.70-0.79) 0.77(0.74-0.80) 0.76(0.73-0.80) 0.83(0.78-0.88) 2.3mmol/l(200mg/dl)时 ，除他汀类药物外，可加 用非诺贝特有效控制脂质谱。 2007 ESC 所有患者 HDL150mg/dl(1.7mmol/l)表明心血管疾病风险增加。 贝特类药物治疗在 2型糖尿病患者治疗中不推荐为一线用药，但在持续低 HDL时可考虑用药。 贝特类药物在甘油三酯严重升高，为预防胰腺炎等并发症，可作为首选药物。 2007 ESC/EASD 2 型糖尿病 用他汀类药物达成了 LDL-C控制目标但仍伴有高甘油三酯 2mmol/L(177mg/dL), 可考虑联合应用依折麦 布、烟酸和贝特类药物。 2008 ADA 2 型糖尿病 TG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性 50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂 水平。 他汀类药物和贝特类药物 ，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善三种血脂构成均有效。 2008NICE 2 型糖尿病 尽管需要考虑其他原因，若 TG4.5mmol/l(400mg/dl)，可处方贝特类药物（非诺贝特作为一线用药）。 高心血管风险患者（特别是 2型糖尿病）如果应用他汀类药物后 TG水平仍维持在 2.3-4.5mmol/l(200- 400mg/dl)，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。 2007 2008 2004 ATP III NECP 所有患者 在高 TG/低 HDL时贝 特 类药 可能有 辅 助作用，特 别 是与他汀 类联 用 贝 特 类药 物（ PPAR- 激 动剂 ） 能改善所有的脂 质 指 标 n 对 致 动 脉粥 样 硬化性血脂异常的作用 降低 TG： 30-50%1,2 增加 HDL-C： 5-15% 1,2 n 对 其他脂 质 指 标 的作用 降低 ApoCIII： 17-35% 3,4 降低 LDL-C： 17-22% 5,6 (单药 治 疗 ) 至 31%(和他汀 类联 合 )7 1.Gross B, Staels B. Best Pract Res Clin Endoorinol Metab.2007;21:687-710 2.Duez H, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:585-91 3.Ooi TC et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997;17:1793-9 4.Davidson MH, et al.Clin cardiol. 2006:29:268-73 5.Ducobu et al. J Cardiovasc Pharmacol.2003;41:60-7 6.Helly et al. Atherosclerosis.1995;115:S94 7.Grundy SM,Am J Cardiol.2005;95:462-8 UIC Union Institute of Cardiology 大血管剩留 风险 可以被以 TG和 HDL-C为 靶向的 贝 特 类药 物解决 研究 主要心血管事件 发 生率 (%) RRR(%) p 对 照 组 药 物治 疗组 一 级预 防 HHS1 总 人群 41.4 27.3 34% 204mg/dl(2.3mmol/l) HDL-C26kg/m2 NA NA 78% 0.002 二 级预 防 BIP2 总 人群 15.0 13.6 9.4% 0.26 代 谢综 合征 TG200mg/dl(2.3mmol/l) 18.4 19.7 14.1 12.0 25% 40% 0.03 0.02 VA-HIT3 总 人群 21.7 17.3 22% 0.006 糖尿病 TG150mg/dl(1.7mmol/l) 36.1 27.0 24.5 20.0 32% 27% 200mg/dl(2.3mmol/l)5 17.8 13.5 27% 0.005 1.Frick MH et al. N Engl J Med.1987;317:1237-45 2.The BP Study Group.Circulation.2000;102:21-7 3.Rubins HB, N Engl J Med.1999;341:410-8 4.Keech A,et al. Lancet.2005;366:1849-61 5.Obrian R et al.EASD 2008.A-08-2498(abstract) UIC Union Institute of Cardiology 微血管剩留风险可以被贝特类药物减少 1.Keech AC,et al.Lancet.2007;370:1687-97 2.Keech AC,et al. Lancet.2005;366:1849-61 3.Colman P,et al .EASD 2008;Abstract A-08-2532 需激光治疗的 视网膜病变 1 白蛋白排泄率 2 非创伤性截肢 3 UIC Union Institute of Cardiology 烟酸对血脂谱的积极影响 n 对 致 动 脉粥 样 硬化性血脂异常的影响 增加 HDL-C： 20-25% 1,2 降低 TG： 15-25% 1-5 n 对 其他脂 质 指 标 的影响 降低 LDL-C： 10-15%1-5 1.Morgan JM, et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther.1996;1:195-202 2.Goldberg A,et al. Am J Cardiol.2008;85:1100-5 3.McComack PL,Keating JM .Drugs.2005;65:2719-40 4.Morgan JM et al. Am J Cardiol.2003;91:1432-4 5.Pan J et al.Diabetes Obes Metab .2002;4:255-61 UIC Union Institute of Cardiology 大型前瞻性研究表明 -3脂肪酸 降低大血管风险 n 对 致 动 脉硬化性血脂异常的影响 降低甘油三 酯 1,2 与他汀 类联 合 应 用 时 也 观 察到 这 一 现 象 3 n 降低大血管 风险 补 充 -3脂肪酸（ EPA/DHA）：作 为 地中海型 饮 食一部分或 以 1g/天的 剂 量 补 充 n 临 床 终 点的益 处 ，包括主要心 脏 事件和心 脏 猝死 4-6 n 并非是因 为 降低血脂和血 压 ，而可能与其 对 心 脏节 律的效 应 更相关 7,8 n 治 疗 通常能很好耐受 1.Harris WS et al. J Lipid Res.1988;29:1451-60 2.Montorl VM et al.Diabetes Care.2000;23:1407-15 3.Nambl V, Ballanty CM .Am J Cardiol.2006;98:341-81 4.De Lorgeril M et al.Lancet 1994;343:1454-59 5.GISSI-Prevenzlone Ivestigators.Lancet .1999;354:447-55 6.Marchloll Ret al. Circulation.2002.105;1897-1903 7.Leaf A et al. World Rev Nutr Diet 2005;94:129-38 8.Leaf A et al. A Curr Opin Lipidol .2007;18:31-4 UIC Union Institute of Cardiology 其他调脂药物 n 胆固醇 酯转 运蛋白（ CETP）抑制 剂 1 第 1个 CETP抑制 剂 torcetrapib的 临 床 试验结 果是其使 HDL-C增加了 72%，但由 于明 显 增多的死亡率和心血管事件，它的研 发 被 终 止了。 其他的 CETP抑制 剂药 物 临 床研 发 正在 进 行。 n 内源性大麻 1型受体阻滞 剂 ： 2 提高 HDL-C,降低 TG和减 轻 体重。 此 类 型的第一个 药 物（利莫那班）不能减 缓 冠状 动 脉粥 样 硬化的 进 展。 利莫那班的大血管益 处 正在研究中。 神 经 和精神副反 应 事件的 风险 增加， 导 致了其全球范 围 的召回。 n 微血管并 发 症：关于 CETP抑制 剂 或内源性大麻 1型受体阻滞 剂 的影响无数据 。 1.Barter P,et al.N Engl J Med.2007;357:2109-22 2.Nissen SE,et al.JAMA.2008;299:1547-60 UIC Union Institute of Cardiology 结束语 PPARs通过多种途径影响动脉粥样