高度脂溶性钙离子拮抗剂在高血压动脉硬化中的应用孙宁玲

高度脂溶性钙离子拮抗剂 在高血压、动脉硬化 中 的应用 北京 大学人民医院 孙宁玲 高血压的进展 2000全球死亡率 : 高血压对其他危险因素的影响 高死亡率 , 发展中地区 低死亡率 发展中地区 发达地区 高血压 (BP) 吸烟 高胆固醇 低体重 性别为男性 高体重指数 少动生活方式 饮酒 室内环境污染 缺铁 0 1000 20003000 4000 5000 60007000 8000 死亡率分布 (In thousands; total 55,861,000)Adapted from Ezzati et al, Lancet, 2002. 高血压患者心血管事件危险性增高 弗明翰心脏研究 - 高血压与正常血压的心血管事件危险性 (患者年龄 35-64岁，随 访 36年 ) Risk Ratio 2.0 2.2 3.8 2.6 2.0 3.7 4.0 3.0 Excess Risk 22.7 11.8 9.1 3.8 4.9 5.3 10.4 4.2 冠脉疾病冠脉疾病 中风中风 外周血管疾病外周血管疾病 心衰心衰 Biennial Age-Adjusted Rate per 1000 Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576. 高血压及动脉硬化 参与 心血管事件的发生 高血压与动脉硬化是相联的 a Hypertension Other factors - hypercholesterolaemia - glucose intolerance etc. Atherosclerosis Coagulation factors Clinical events of CHD - angina - infarction - sudden death (very late stage) Relationship between hypertension, atherosclerosis and cardiovascular events a Hypertension 出血性卒中 Atherosclerosis 缺血性 卒中 其他致 动脉硬化因素 血栓 心绞痛 /心肌梗死 a 高血压是动脉硬化 的启动因素 动脉粥样硬化的进展过程与高血压有关 LDL Oxidised LDL 动脉壁损伤 细胞粘附于内皮表面 内皮功能失调 使内皮渗透性增加 生长因子 eg. PDGF, FGF, TGF- 平滑肌细胞增殖 高血压高血压 高血压 高血压怎样导致动脉硬化： haemodynamic factors a Internal Carotid External Carotid Flow Divider Common Carotid Artery Main steps in the atherosclerotic process (atherogenesis) a 平滑肌细胞增殖 . 迁移至内皮下 高血压 高血压怎样导致动脉硬化 : mechanical factors a 内皮损伤 High BP Lipids/free radicals 渗透性增加 内皮的收缩因子 (内皮素 )占优 Main steps in the atherosclerotic process (atherogenesis) a (Per-) Oxidation 吞噬细胞增殖 Esterification （脂化作用） 炎症与动脉粥样硬化形成及演变 正常 黏附 侵润 剥落 内皮细胞 平滑肌细胞 单核细胞 CAMs 基质 泡沫细胞 细胞因子 生长因子 T淋巴细胞 激活的巨核细胞 组织因子组织因子 栓塞栓塞 MMPs 基质降解基质降解 高血压 L-NMMA = NG monomethyl L-arginine monoacetate. John and Schmieder. J Hypertens. 2000;18:363-374. Gene expression G Endothelial Cell L-Arginine L-NMMA eNOS Ca2+ calmodulin Acetylcholine Substance P Bradykinin 2-agonistspathway L-Arginine NO Soluble guanylate cyclase cGMP Endothelium-dependent vasodilation Smooth Muscle Cell Endothelium-Dependent Vasodilation: L-ArginineNitric Oxide Pathway Endothelial injury Removal of endothelial cells Cytokines and growth factors Cell adhesion molecules Endothelial repair Incorporation of endothelial progenitor cells Cytokines and growth factors Cell adhesion molecules Adapted from Omoigui and Dzau. J Vasc Med Biol. 1991;3:382-391. 高血压是内皮功能 不良的重要原因 并导致血管组织 结构的病变 Abnormal Endothelium Vasocon- striction Platelet/ leukocyte adhesion SMC migration and growth Lipid deposition Clearance 高血压高血压 糖尿病糖尿病 Dysfunction 血脂紊乱 既往研究发现： 积极降脂治疗可以改善内皮 功能，降低预后事件 Effects of Lipid-Lowering Therapy on Endothelial Function in CHD Patients Treasure et al. N Engl J Med. 1995;332:481-487. Change in Diameter (%) 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 Initial Follow-up Placebo Group Initial Follow-up Lovastatin Group Dilation Constriction Acetylcholine Challenge Effect of Aggressive Lipid Lowering on Carotid IMT in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: ASAP Smilde et al. Lancet. 2001;357:577-581. Change in IMT (mm) 0.09 0.07 0.05 0.03 0.01 -0.01 -0.03 -0.05 -0.07 -0.09 0 1 2 Atorvastatin 80 mg (n=160) Years Baseline LDL 8.33 mmol/L Overview of Statin Trials AF/TexCAPS 6605 -24% 4S 4444 -35% LIPID 9014 -25% CARE 4159 -28% WOS 6595 -20% Trial N LDL % Reduction Major Coronary Events Secondary Primary *P50% 2003 JNC7 钙离子在高血压及动脉硬化中 的作用 a Ca+ Calciumions 1)内皮细胞 (内皮素 ) 2)血管平滑肌细胞 3)巨噬 /泡沫细胞 4)LDL/胆固醇代谢 钙离子拮抗剂是否能过阻断这些过程？ 降压治疗（ CCB） 是否可以改善预后 降压治疗（ CCB)是否有改善内皮功能的作用？ 什么样降压药物具有较好的抗动脉硬化效果？ 回答提出的问题 CCBs 在动脉硬化中的临床试验 Trial n Drug regimen Patient group Outcome INTACT 425 Nifedipine vs placebo Mild CAD 28% new lesions REGRESS 885 Pravastatin vs placebo Atherosclerosis (males) 50% new lesions with concomitant CCB PREVENT 825 Amlodipine vs placebo CAD 0.0126mm IMT (amlodipine) 0.033mm IMT (placebo) J-MIC (B) 210 Nifedipine vs ACE inhibitor HT and CAD Nifedipine significantly better for preventing lesion progression Jukema J, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:42530. Lichtlen P, et al. Lancet 1990;335:110913. Pitt B, et al. Circulation 2000;102:150310. 结果已经发表在 11月 8日的 Lancet 2003， 362： 1527-35. 荟萃 29个随机试验 162,341例患者 700,000余次的病人年 降压治疗试验协作研究组 （ ABPL） 第二轮分析 ABPL 试验（血压的差异与事件的关系） 活性药物 vs plac mmHg 差异 ACEI / plac ( -5 / -2 ) CCB / plac ( - 8 / - 4 ) R R R R 总死亡率 0.80 0.89 CVD死亡 0.80 0.78 CVD事件 0.72 0.82 脑卒中 0.72 0.62 冠心病 0.80 0.78 心力衰竭 0.82 1.21 ABPL 试验（血压的差异与事件的关系） 活性药物 vs 活性药物 mmHg 差异 ACEI CCB ACEI D / BB (+ / 0 ) D/BB (+1/ 0 ) CCB (+1 / +1 ) R R R R R R 总死亡率 1.00 0.99 1.04 CVD死亡 1.03 1.05 1.03 CVD事件 1.02 1.04 0.97 脑卒中 1.09 0.93 1.12 冠心病 0.98 1.01 0.96 心力衰竭 1.07 1.33 0.82 卒 中 不同活性药的比较 随机治疗 ACEI vs D/BB CA vs D/BB ACEI vs CA 试验数 6 9 6 病例数 47449 68467 25767 BP (mmHg) 0/2 0/0 1/1 0.5 1.0 2.0 RR (95% CI) 1.09(1.00, 1.18 0.93(0.86, 1.01 1.12(1.01, 1.25 Relative Risk 前者更好 后者更好 第二轮分析 ABPL 降压治疗（ CCB)是否可以改善预后？ 降压治疗（ CCB） 能够改善内皮功能 什么样降压药物具有较好的抗动脉硬化效果？ 回答提出的问题 Circulating endothelial progenitor cells are derived from bone marrow EPC: endothelial progenitor cell EPC Smooth muscle Endothelium Coronary arteryBone marrow EPC migration EPCBone marrow EPC incorporation EPC: endothelial progenitor cell 心血管危险因素是与内皮原细胞数量 的减少及不同有关 Endothelial progenitor cells (colony-forming units) 5 0 5 10 15 Framingham risk score 0 20 40 60 30 50 70 10 20 p=0.001, r= 0.47 Hill J et al. N Engl J Med 2003 内皮功能改善与内皮源性细胞数量加 有关 Endothelial progenitor cells (colony-forming units) 0 2 4 6 8 Change in brachial reactivity (%) 0 20 40 60 30 50 70 10 1610 12 14 Hill J et al. N Engl J Med 2003 p=0.001, r= 0.59 EPC: endothelial progenitor cell TREND: Endothelial Function and ACE Inhibition *P 95%) 1-20 Inhibition Bernini (1993) Nifedipine Reduction Etingin, Hajjar (1985), and Schmitz (1988) Increase Daugherty (1987) No effect 10-50 Inhibition Bernini (1991, 1993) Verapamil Reduction Daugherty (1987) Reduction (91%) 50 Inhibition Bernini (1993) Diltiazem Reduction Daugherty (1987) Reichardt, 1995 拉西地平治疗 52周对高血压患者 血清超氧化物歧化酶 (SOD)活性的影响 Yamakado, 1994 Before lacidipine 0 1 2 4 5 3 Serum superoxide dismutase activity (U/ml) After lacidipine * * p 65 years 11% Investigator assessment of lacidipine tolerability Tcherdakoff, 1995 37% All patients 58% 38% 6% 56% Patients 65 years 5% Very good Good Moderate 乐卡地平治疗老年 高血压患者的耐受性 THE COHORT STUDY September 2001 研究人群 COHORT 0-8 months 6-12 months* 12-18 months* 18-24 months* Safety/ITT population n = 828 氨氯地平 n = 200 n = 118 n = 70 n = 30 拉西地平 n = 208 n = 134 n = 84 n = 45 乐卡地平 n = 420 n = 276 n = 169 n = 78 Adjusted mean change from baseline (ITT 6 months)COHORT Supine DBP -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 Lercanidipine Amlodipine Lacidipine ANCOVA: NS Mean SE ADVERSE EVENTS SPONTANEOUSLY REPORTED OR DETECTED BY THE IN