一个重要而又尚未攻克的靶点吴平生

Company LOGO 吴平生吴平生 南方医科大学南方医院心内科南方医科大学南方医院心内科 HDL-C 一个重要而又尚未攻克的靶点一个重要而又尚未攻克的靶点 100 160 220 Risk of CHD HDL-C (mg/dL)LDL-C (mg/dL) 2545 6585 Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714. LDL-C、 HDL-C与与 CHD发病危险率的关系发病危险率的关系 70% of men with CHD had a low HDL 44mg/dL Framingham Male Offspring 35-54 升高升高 HDL，心血管获益更显著，心血管获益更显著 LDL-C：每降低 1mg/dL，心血管病风险降低 1% HDL-C：每升高 1mg/dL，心血管病风险降低 2-3% 汇总既往的几个流行病学资料得出 Michael H. Davidson et al. Am J Cardiol 2007;100(suppl):32N-40N Treating a single risk factor is not enough: CV risk remains even after statin therapy Risk of primary event (%) Kastelein JJP. Eur Heart J 2005;7:F27-F33. v积极降低 LDL-C治疗仅能减少 1/3的心血管疾病发生 v因此，探索其它方法减少心血管疾病发生具有积极的意义 v升高 HDL-C及 改善 HDL-C功能的治疗措施 ILLUMINATE研究研究 (2007年年 ): l 15000例冠心病高危患者被随机分为例冠心病高危患者被随机分为 : 阿托伐他汀组阿托伐他汀组 与阿托他汀与阿托他汀 + torcetrapib组组 l 中期分析结果表明中期分析结果表明 ,torcetrapib组死亡人数较阿托伐他汀组组死亡人数较阿托伐他汀组 多多 ,研究研究 提前终止提前终止 。 CETP抑制剂抑制剂 torcetrapib l 与阿托伐他汀单药组相比与阿托伐他汀单药组相比 ,联合治疗组联合治疗组 HDL-C 水平升高水平升高 61%,LDL-C 水平降低水平降低 20% l torcetrapib 使患者使患者 收缩压升高收缩压升高 4.6 mmHg, CRP炎症因子表炎症因子表 达增高达增高 ,这些变化可能会影响这些变化可能会影响 torcetrapib的抗动脉粥样硬的抗动脉粥样硬 化作用化作用 l torcetrapib带来的问题是否与带来的问题是否与 CETP被抑制被抑制 有关有关 ,还是仅还是仅 仅为仅为 药物自身药物自身 的严重副作用所致的严重副作用所致 ,目前还不清楚目前还不清楚 CETP与长寿 又一 CETP抑制剂 J TT-705正在临床研 究中。对轻度高脂血 症的人群 , 试验显示 , 单独使用最高剂量 900mg 4周后会 HDL -C升高 34 % 另一个另一个 CETP抑制剂抑制剂 anacetrapib 研究显示研究显示 ,anacetrapib具有剂量依赖性的调脂作用。高密度脂蛋白胆具有剂量依赖性的调脂作用。高密度脂蛋白胆 固醇固醇 (HDL-C)最高升幅为最高升幅为 129%,LDL-C最高降幅为最高降幅为 38%。 在健康人群中的研究显示在健康人群中的研究显示 ,150 mg anacetrapib并未使血压升高并未使血压升高 ,初步初步 证实证实 CETP缺乏与高血压之间无必然联系。缺乏与高血压之间无必然联系。 法国国家健康和医学研究院法国国家健康和医学研究院 Duriez:证实证实 Anacetrapib安全性需要获得安全性需要获得 有关有关 醛固酮合成醛固酮合成 ,以及肾上腺皮质激素基因编码以及肾上腺皮质激素基因编码 表达的相关数据。表达的相关数据。 Anacetrapib安全性尚需大规模人群长期研究确定。安全性尚需大规模人群长期研究确定。 HDL-C的量与质的量与质 仅增加的仅增加的 “ 量量 ” 妥吗？妥吗？ HDL-C的量与质的量与质 HDL磷脂成分不同，导致磷脂成分不同，导致 HDL的抗炎活性的抗炎活性 有所不同 有所不同 HDL颗粒大小不同，对颗粒大小不同，对 CHD事件的预测能事件的预测能 力也不同 力也不同 CAD患者与对照者相比，患者与对照者相比， HDL构成亦有所构成亦有所 改变 改变 HDL-C的量与质的量与质 HDL的异质性，导致不同的异质性，导致不同 HDL 颗粒对动脉壁的作用不尽相同颗粒对动脉壁的作用不尽相同 “好好 ”“坏坏 ”HDL，扮演角色截然不同，扮演角色截然不同 “ 好 ” HDL： 正常的、抗炎症 HDL-C 对胆固醇逆转运有作用 控制 MCP-1水平 apoA-1协助 HDL-C进行胆固 醇逆转运、抗炎、抗氧化 减少氧化性脂质的产生 “ 坏 ” HDL： 受损的、促炎症 HDL-C 胆固醇逆转运能力减弱 apoA-1含量减少，影响 HDL- C的胆固醇逆转运、抗炎、抗 氧化作用 促进 MCP-1和粘附分子生成 HDL-C的量与质的量与质 与与 HDL“ 好好 ”“”“ 坏坏 ” 之变密切相关的结构学改变之变密切相关的结构学改变 血清淀粉样蛋白 A（ SAA）和 apo-J整合入 HDL颗粒 apoA-1、 apoA-2 对氧磷脂酶、卵磷脂胆固醇酰基转移酶 A-I Liver CECE FC LCATFC Bile SR-BI ABCA1 MacrophageMature HDL Nascent HDL A-I FC CE FC 胆固醇的逆向转运胆固醇的逆向转运 (RCT) HDL-C的量与质的量与质 v仅仅升高仅仅升高 HDL-C也许不一定是针对也许不一定是针对 HDL为新治疗靶点的为新治疗靶点的 最佳目标最佳目标 v血浆稳态血浆稳态 HDL-C 水平并不代表水平并不代表 HDL-C体内功能即胆固醇体内功能即胆固醇 逆转运的速率逆转运的速率 vHDL的的 功能可能比其浓度更重要功能可能比其浓度更重要 , 改善改善 HDL功能的治疗功能的治疗 方法也许具有重要的阻止动脉粥样硬化形成及血管保护作方法也许具有重要的阻止动脉粥样硬化形成及血管保护作 用用 ,尽管这些方法并没有增加尽管这些方法并没有增加 HDL-C 水平水平 HDL-C的量与质的量与质 改善改善 “ 质质 ” 已成为新的治疗靶点已成为新的治疗靶点 HDL 代谢 5个关键基因 HDL-C的量与质的量与质 ApoA 作为作为 HDL主要组成蛋白，在主要组成蛋白，在 RCT中起很大作用。中起很大作用。 ApoA 存在于部分存在于部分 HDL中。与中。与 ApoA 相比，对相比，对 ApoA 的的 功能了解较少，但动物模型中功能了解较少，但动物模型中 ApoA 可能有致动脉粥样硬可能有致动脉粥样硬 化化 性。性。 只含有只含有 ApoA （ Lp A ）的）的 HDL颗粒主要是颗粒主要是 HDL2。 HDL2是外周细胞是外周细胞 ABCA1的游离胆固醇的更有效的受体，也的游离胆固醇的更有效的受体，也 是肝脏细胞是肝脏细胞 SR-B1的胆固醇酯的更有效的供体。的胆固醇酯的更有效的供体。 “质质 ”的提高的提高 直接采用载脂蛋白直接采用载脂蛋白 AI 进行进行 治疗治疗 直接采用载脂蛋白直接采用载脂蛋白 AI 进行治疗进行治疗 载脂蛋白载脂蛋白 AI Milano 及磷脂混合物及磷脂混合物 方法：静脉输入载脂蛋白方法：静脉输入载脂蛋白 AI Milano 及磷脂混合物及磷脂混合物 结果：结果： 6周（而不是数月）可使动脉粥样硬化斑块减少周（而不是数月）可使动脉粥样硬化斑块减少 4.2% 意义：为减少冠心病患者意义：为减少冠心病患者 AS及心脏事件，可在降脂治疗的基础上加用及心脏事件，可在降脂治疗的基础上加用 短期应用静注短期应用静注 载脂蛋白载脂蛋白 AI Milano 及磷脂混合物及磷脂混合物 未来几年内，未来几年内， HDL治疗领域内的许多其他重要问题将会被提出来。例治疗领域内的许多其他重要问题将会被提出来。例 如：急性冠脉综合症患者静脉注射如：急性冠脉综合症患者静脉注射 Apo AI Milano、 Apo AI模拟肽模拟肽 或大单层脂质体能否逆转动脉粥样硬化和或大单层脂质体能否逆转动脉粥样硬化和 /或减少心血管事件的发生，或减少心血管事件的发生， 进而支持动脉粥样硬化进而支持动脉粥样硬化 “短期诱导治疗短期诱导治疗 ”理论。理论。 直接采用载脂蛋白直接采用载脂蛋白 AI 进行治疗进行治疗 载脂蛋白载脂蛋白 AI Milano 及磷脂混合物及磷脂混合物 结果：结果： pre-1 HDL升高升高 不升高不升高 HDL-C水平水平 改善改善 HDL-C介导的胆固醇外流介导的胆固醇外流 改善胆固醇逆转运改善胆固醇逆转运 展望：有待于从动物试验转变到临床试验展望：有待于从动物试验转变到临床试验 直接采用载脂蛋白直接采用载脂蛋白 AI 模拟肽进行治疗模拟肽进行治疗 一种口服一种口服 ApoA I 模拟肽模拟肽 (D-4F) 动物试验表明，动物试验表明， D-4F可以使动脉粥样硬化斑块显可以使动脉粥样硬化斑块显 著缩小，但无升高著缩小，但无升高 HDL-C的作用的作用 D-4F主要作用可能是提高主要作用可能是提高 HDL-C的抗炎功能的抗炎功能 D-4F可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆向转运可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆向转运 D-4F正在临床开发中正在临床开发中 加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施 核肝核肝 X 受体受体 LXR 激动剂激动剂 核肝核肝 X 受体受体 (LXR)是是 ABCA1 表表 达的主要调控因子，达的主要调控因子， 有可能成为有可能成为 治疗的新靶点。治疗的新靶点。 过度表达过度表达 ABCA1 可使可使 HDL C 和和 ApoA 的水平明显升高的水平明显升高 ,同同 时伴有动脉粥样硬化病损面积减时伴有动脉粥样硬化病损面积减 少。少。 LXR 激动剂上调激动剂上调 ABCA1 表达表达 ,并并 增加胆固醇流出。