重症患者抗凝治疗的那些事儿ppt课件

重症患者重症患者 抗凝治疗抗凝治疗 的那些事儿的那些事儿 重症患者的重症患者的 抗凝抗凝 vACS、 DIC、 PE、 AF、脑梗塞、脑梗塞、 CRRT患者患者 v 抗凝策略都一样吗？抗凝策略都一样吗？ v 肝素、低分子肝素、华法林肝素、低分子肝素、华法林 对凝血机制认识的进展对凝血机制认识的进展 内皮损伤诱发血栓形成示意图内皮损伤诱发血栓形成示意图 凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带 胶原胶原 组织组织 因子因子 凝血酶凝血酶 IIa 血小板血小板 激活激活 凝血酶原凝血酶原 II ADP TXA2 凝血凝血 瀑布瀑布 血栓血栓 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 血小板血小板 聚集聚集 凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集 Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428 动脉血栓： 血流速度快，更依赖 血小板的作用，因此治疗以抗血 小板为主 静脉血栓： 血流速度慢，对血小 板作用依赖性低，因此静脉血栓 以抗凝血因子为主，指南中也不 推荐抗血小板治疗。 附壁血栓： （心房心室中）血栓 较大比较复杂 未形成血栓时危险度低，以预 防为主，治疗以抗血小板为主 已形成血栓时危险度高，治疗 以抗凝血因子为主要措施 传统凝血模式分为内源性及外源性传统凝血模式分为内源性及外源性 凝血途径凝血途径 内源性内源性 (接触因子接触因子 )途径途径 外源性外源性 (组织因子组织因子 )途径途径 XIa XIIa IXa Xa IIa VIIIa Va VIIa 组织因子组织因子 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237 对传统凝血模式的质疑对传统凝血模式的质疑 内源性凝血内源性凝血 途径途径 外源性凝血外源性凝血 途径途径 XIa XIIa IXa Xa IIa VIIIa Va VIIa 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 组织因子组织因子 Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 XII因子缺乏患因子缺乏患 者无出血倾向者无出血倾向 ? 血栓形成由外源性途径开始血栓形成由外源性途径开始 内源性途径内源性途径 外源性途径外源性途径 Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 IIa因子在凝血机制中的作用因子在凝血机制中的作用 内源性凝血内源性凝血 途径途径 外源性凝血外源性凝血 途径途径 XIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 血小板血小板 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 VIIa 组织因子组织因子 Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48 外源性凝血外源性凝血 途径途径 XIa XIIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 接触性血栓途径接触性血栓途径 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 XIIa因子参与接触性血栓形成因子参与接触性血栓形成 VIIa 组织因子组织因子 Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281 Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370 小小 结结 v 血栓形成与内皮损伤有关血栓形成与内皮损伤有关 v IIa因子在凝血机制中的作用因子在凝血机制中的作用 不容不容 忽视忽视 v 血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径 v XII因子参与接触性血栓形成因子参与接触性血栓形成 常用抗凝药物抗凝机制常用抗凝药物抗凝机制 三大抗凝体系三大抗凝体系 外源性凝血外源性凝血 途径途径 XIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 XIIa 接触性血栓途径接触性血栓途径 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 VIIa 组织因子组织因子 Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 组织因子组织因子 途径抑制物途径抑制物 抗凝血酶抗凝血酶 III 蛋白蛋白 C/蛋白蛋白 S 肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点 VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918 组织因子组织因子 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 水蛭素水蛭素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 XIIa 肝素类抗凝药物抗凝机制肝素类抗凝药物抗凝机制 外源性凝血外源性凝血 途径途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 接触性血栓途径接触性血栓途径 XIIa 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 VIIa Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 肝素肝素 组织因子组织因子 抗凝血酶抗凝血酶 III 分子量分子量 5400以上才具有抗以上才具有抗 IIa活性活性 Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25 肝素必须与肝素必须与 AT及及 IIa分子分子 结合才能发挥抗结合才能发挥抗 IIa作用作用 , 为分子链长度依赖性为分子链长度依赖性 XaAT 肝素分子链肝素分子链 IIaAT 肝素分子链肝素分子链 抗抗 IIa示意图示意图 抗抗 Xa示意图示意图 肝素只与肝素只与 AT分子结分子结 合即可发挥抗合即可发挥抗 Xa作用作用 ,不依赖分子链长度不依赖分子链长度 抗抗 IIa活性随分子量增加而升高活性随分子量增加而升高 各类肝素分子量各类肝素分子量 抗抗 IIa活性与肝素分子量相关活性与肝素分子量相关 抗抗 Xa 活性活性 1 IU/ml 时时 的抗的抗 IIa 活性活性 Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955962 普通肝素普通肝素 平均分子量平均分子量 15000d 有相似的抗有相似的抗 Xa与抗与抗 IIa活性活性 低分子肝素低分子肝素 平均分子量平均分子量 4000-6000d 抗抗 Xa大于抗大于抗 IIa活性活性 戊糖戊糖 分子量分子量 1728d 只有抗只有抗 Xa活性活性 常用肝素类药物的分子量常用肝素类药物的分子量 ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性 抗凝药物抗凝药物 代表药物代表药物 抗凝特性抗凝特性 普通肝素普通肝素 普通肝素普通肝素 有相似的抗有相似的抗 Xa与抗与抗 IIa活活 性性 低分子肝素低分子肝素 法安明法安明 (达肝素达肝素 ) 依诺肝素依诺肝素 那曲肝素那曲肝素 抗抗 Xa大于抗大于抗 IIa活性活性 戊糖戊糖 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 只有抗只有抗 Xa活性活性 水蛭素类水蛭素类 比伐卢定比伐卢定 只有抗只有抗 IIa活性活性 Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 外源性凝血途径外源性凝血途径 XIa XIIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 接触性血栓途径接触性血栓途径 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 Xa因子与因子与 IIa因子是凝血系统的共同途径因子是凝血系统的共同途径 VIIa Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 组织因子组织因子 肝素、低分子肝素抗肝素、低分子肝素抗 IIa活性差异活性差异 药物药物 平均分子量平均分子量 (D) 抗抗 Xa/抗抗 IIa比例比例 UFH: 普通肝素普通肝素 15000 100： 100 Tinzaparin: 亭扎肝素亭扎肝素 6750 100： 50 Dalteparin: 达肝素达肝素 6000 100： 40 Nadroparin: 那屈肝素那屈肝素 4500 100： 28 Enoxaparin: 依诺肝素依诺肝素 4200 100： 20 Fondparinux:磺达肝癸钠磺达肝癸钠 1725 100： 0 肝素类及戊糖抗肝素类及戊糖抗 Xa/抗抗 IIa比值比值 Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 95562 总总 结结 vIIa因子在血栓形成中的作用不容忽视因子在血栓形成中的作用不容忽视 v 抗抗 IIa活性与肝素分子量相关活性与肝素分子量相关 v 低分子肝素中达肝素抗低分子肝素中达肝素抗 Xa/抗抗 IIa比值更趋合理比值更趋合理 抗凝药种类 凝血酶间接抑制剂： 肝素、低分子量肝素 凝血酶直接抑制剂： Dabigatran（达比加群 酯 ） 、比伐卢定 维生素 K拮抗剂： 华法林 X因子抑制剂： Rivaroxaban（ 利伐沙班）、 Apixaban（ 阿哌 沙班 ） 重症患者的抗凝，我们需要重症患者的抗凝，我们需要 关注什么？关注什么？ v 关注抗凝的利弊 v 关注抗凝策略 v 关注抗凝的并发症 ACS的抗凝 ACS的抗凝 v 抗凝治疗 在 ACS患者的整个治疗策略中起着 基础 的作用； v 有助于 促进和维持冠脉再灌注； v 限制 MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能； v 加强或巩固 其他治疗（溶栓、介入）的疗效。 v 对于大于 48h的抗凝治疗，为防止 UFH导致的 HIT， 应把 UFH换成依诺肝素 v STEMI从链激酶溶栓不使用肝素，到使用肝素，到使 用依诺肝素，有越来越多的循证依据 v STEMI的介入治疗有越来越多的使用依诺肝素的循证 依据 肺栓塞的抗凝治疗 肺栓塞的抗凝治疗 u 初始抗凝治疗 急性肺栓塞初始抗凝治疗的目的是 减少 死亡及再发栓塞事 件 。 u 长期抗凝治疗 急性肺栓塞患者长期抗凝治疗的目的是 预防 致死性及非致 死性静脉血栓栓塞事件 。 肺栓塞的抗凝治疗 u 怀疑急性肺栓塞的患者等待进一步确诊过程中即应 开始抗凝治疗。 (1C) u 高危患者溶栓后序贯抗凝治疗。（ 1A） u 中、低危患者抗凝治疗是基本的治疗措施。（ 1A） Vitamin K 拮抗剂 (INR 2.0 - 3.0) 3 月 LMWH or UFH 或磺达肝癸 至少 5天 (until INR 2) 初始治疗（怀疑 PE开始） 长期治疗 急性 PE推荐 在第一天即启用 VKA + PE抗凝治疗方案 普通肝素 抗凝治疗 u 普通肝素应用指征 u肾功能不全患者（因普通肝素经网状内皮系统 清除，不经肾脏代谢）。 u高出血风险患者（因普通肝素抗凝作用可迅速 被中和）。 u 对其他急性肺栓塞患者，低分子量肝素可替代普 通肝素。 普通肝素抗凝治疗方法 常用的普通肝素给药方法是静脉滴注，首 剂负荷量为 80U/kg（一般 3000 5000U)，继 之 700 1000U/h或 18U/kg/h维持。用普通肝 素治疗需要监测激活的部分凝血活酶时间（ APTT） ,APTT至少要大于对照值的 1.5倍（通 常是 1.5倍 2.0倍）。 根据 APTT调整普通肝素用量的方案 APTT 肝素剂量的调节 秒 控制倍数 首剂负荷量 80IU/kg静脉推入 , 随后 18IU/(kg.h)维持 90 3.0 停药 1h,随后减量 3IU/(kg.h)继续给药 低分子肝素抗凝治疗 v 与普通肝素比，磺达肝癸钠与低分子量肝素 具有同样的抗凝效果 ,且无需监测 APTT。 低分子量肝素和磺达肝癸钠给药方案 药物 剂量 间隔时间 Enoxaparin 1.0 mg/kg 每 12 h一次 （依诺肝素） or 1.5 mg/kg 每天一次 Tinzaparin 175 U/kg 每天一次 （亭扎肝素） Fondaparinux 5 mg (体重 50 kg) 每天一次 （磺达肝素） 7.5 mg (体重 50100 kg) 10 mg (体重 100 kg) 口服抗凝药抗凝治疗 u 最常用口服药物为华法林，初期应与肝素重叠 使用，直到 INR达标（ 2.0 3.0） 2天后再停用 肝素。 u 对于年轻（小于 60岁）患者或者既往健康的院 外患者而言，起始剂量通常为 10mg；而对于老 年及住院患者，起始剂量通常为 5mg，以后根据 国际标准化比值（ INR）调整剂量 ,长期服用者 INR宜维持在 2.0 3.0之间 抗凝治疗时程 u 急性肺栓塞的抗凝时间长短应个体化，一般至 少需要 3个月。 u 如果急性肺栓塞（ 0.5 5患者）发展成慢 性血栓栓塞性肺动脉高压者应长期抗凝治疗。 u 如果急性肺栓塞治疗成功，症状基本消失，无 右心压力负荷，影像学检查肺栓塞基本消失者 应根据血栓形成的诱发因素类型决定抗凝时程 。 抗凝治疗时程 u 由暂时或可逆性诱发因素（服用雌激素、临时制动、创伤和手术 ）导致的肺栓塞患者推荐抗凝时程为 3个月。（ 1A） u 对于无明显诱发因素的首次肺栓塞患者（特发性静脉血栓）建议 抗凝至少 3个月， 3个月后评估出血和获益风险再决定是否长期抗 凝治疗，对于无出血风险且方便进行抗凝监测的患者建议长期抗 凝治疗。（ 1A） u 对于再次发生的无诱发因素的肺栓塞患者建议长期抗凝。（ 1A） u 对于静脉血栓栓塞危险因素长期存在的患者应长期抗凝治疗，如 癌症患者、抗心脂抗体综合征、易栓症等。（ 1C） 急性脑梗塞的抗凝治疗 急性脑梗塞的抗凝治疗 1.对大多数急性缺血性卒中患者，不推荐无选择地早 期进行抗凝治疗 (I级推荐 , A级证据 )。 2.关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险 、效益比后慎重选择 ( 级推荐 , D级证据 )。 3.特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在 24h后 使用抗凝剂 (I级推荐 , B级证据 )。 急性脑梗塞的抗凝治疗 v 抗凝治疗的目的主要是 防止缺血性卒中的早期复发 、血栓的延长及防止堵塞远端的小血管继发血栓形 成，促进侧支循环 。但对急性期抗凝治疗多年来一 直存在争议。 v 建议： v(1) 一般急性脑梗死患者不推荐常规立即使用 抗凝剂。 v (2) 溶栓治疗的患者，不推荐在 24小时内使 用抗凝剂，以后可考虑使用低分子肝素。 (3) 下列情况无禁忌证时，可考虑选择性使用抗凝剂： 容易复发卒中的心源性脑梗死（如人工瓣膜、心房纤颤 ，心肌梗死伴附壁血栓、左心房血栓形成等）患者。 缺血性卒中伴有蛋白 c缺乏、蛋白 s缺乏、活性蛋白 c抵抗 等易栓症患者；症状性颅外夹层动脉瘤患者；症状性颅内外 动脉狭窄患者。 卧床的脑梗死患者可使用低剂量肝素或相应剂量的低分 子肝素预防深静脉血栓形成和肺栓塞。 v (1) 普通肝素 (unfactionated heparin， UFH) 虽然普通肝素在国外常用于脑梗死的治疗，但全量的普通 肝素作为一种治疗选择尚无临床试验报告，低或中等剂量普 通肝素皮下注射治疗急性脑梗死的随机对照试验 (IST)显示 ：虽然肝素可降低卒中的早期复发，但出血风险也同时增加 。 v (2) 低分子肝素 (Low Molecular Weight， LMW) 国外一些研究显示低分子肝素治疗缺血性卒中疗效不明显。 但一项香港的试验用两种剂量的低分子肝素皮下注射治疗缺 血性卒中 10天，大剂量组 6个月时死亡率降低，但另 3个临床 试验没有同样的结果。 v (3) 类肝素 美国的 TOAST试验显示类肝素不降低卒中复发率，也 不缓解病情的发展。但在卒中亚型分析时发现类肝 素可能对大动脉硬化型卒中有效。 DIC的抗凝治疗 DIC的治疗 1.原发病治疗（去除或治疗原发原因） 2.抗凝治疗，阻断 DIC病理过程 3.补充缺乏的凝血成分（血浆、冷沉淀、血小 板及纤维蛋白原制剂） 4.抑制纤溶亢进（ EACA 1g/h、 PMABA 0.2-0.5/ 日 、抑肽酶 8万 -10万 /日） DIC的抗凝治疗（一） 原则： 1.高凝期：仅仅抗凝治疗 2.消耗期：先补缺后抗凝 3.纤溶亢进期：一补缺，二抗纤溶，三抗凝 DIC的抗凝治疗（二） 1.肝素仍是抗凝药物首选； 2.原则是早用、疗程足，约 1周左右，取决于病情控制 情况； 3.主张低剂量，推荐剂量成人约 300-600u/h，连续静 滴，也可以皮下； 4.应常规监测 APTT,维持正常对照 1.5-2.5倍； 5.每 8H（必要时 4H）复测实验室指标，评价疗效，调 整治疗方案； DIC的抗凝治疗（三） 6.重症 DIC或合并酸中毒者应适当增加肝素剂量，而 合并肝肾功能损害应减少剂量； 7.大手术后或 BPC75岁（ A） 1 2 糖尿病（ D） 1 1 卒中 /TIA/血栓栓塞病史（ S） 2 2 血管疾病（ V） 1 年龄 65-74岁（ A） 1 性别（女性）（ Sc） 1 最高积分 6 9 老老 新 2分口服抗凝治疗 抗凝药的选择 p CHADS2评分 1分： ASA 81-325mg p CHADS2评分 1分： ASA 81-325mg或华法林 p CHADS2评分 2分 : 华法林 华法林 通过减少凝血因子 II、 VII、 IX与 X的合成等环节 发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素 K的凝血因 子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此 华法林的最大疗效多于连续服药 4-5天后达到，停 药 5-7天后其抗凝作用才完全消失。 开始治疗给予 1.5-3.0mg/d，使 INR2.0-3.0 INR值持续稳定，每 4周监测 1次 INR即时检测技术（ point-of-care test,POCT） 影响 INR的因素 Vit K、 利福平、泻 药、苯妥英钠、苯 巴比妥、螺内酯等 阿司匹林、红霉素、 胺碘酮、奎尼丁、他 汀类、丹参、水蛭等 药物 水肿、华法林耐药 、甲低等 肝脏疾病、心衰、甲 亢等疾病 降低 INR升高 INR因素 INR增高或发生出血性并发症的处理 分 类 需采取的措施 INR3.0，但 5.0，无出血并 发 症 减量或停服一次 INR5.0，但 9.0，无出血并 发 症 停 华 法林；肌注 VitK1（ 1-2.5mg） ， 6-12小 时 后复 查 INR， INR 3后重新后重新 以小以小 剂剂 量量 华 法林开始治 疗 INR9.0， 无出血并 发 症 停 华 法林；肌注 VitK1（ 5mg） ， 6-12 小 时 后复 查 INR， INR 3后重新以小后重新以小 剂剂 量量 华 法林开始治 疗 。若患者具有 出血高危因素，可考 虑输 注凝血因子 严 重出血（无 论 INR水平如何） 停 华 法林；肌注 VitK1（ 5mg） ， 输 注 凝血因子，随 时监测 INR， 稳 定后重 新 评 估 华 法林治 疗 的必要性 HAS-BLED出血 风险积 分 字母 临 床特点 计 分 H 高血 压 1 A 肝 、 肾 功能异常（各 1分） 1或 2 S 卒中 史 1 B 出血 史 1 L INR值 波 动 1 E 老年（如年 龄 65岁 ） 1 D 药 物或嗜酒（各 1分） 1或 2 最高 值 9分积分 3分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查 积分 0-2分，出血低风险 特殊人群的抗凝治疗