降压治疗阻滞剂过时了吗

降压治疗 阻滞 剂 过时了吗？ 大连市中心医院 丁旭 主要机制为 : 1、通过降低 HR、 SBP和心室收缩，从而减少心脏做 功 2、延长冠状动脉舒张期充盈时间。 3、增加室颤阈值 4、延缓粥样斑块形成 5、降低斑块破裂的危险性，即稳定斑块作用 6、减少心脏破裂的风险 7、减少 MI的范围 8、减少再梗死亡率 但 ISA削弱上述有效作用 并非所有 B都一样，有结果良好的 B ， 也有结果不佳的 B。 B内在拟交感活性 指 某些 B出现激动样作用 可引起心率加快等不良反应 如布新洛尔、吲哚洛尔醋丁洛尔 时间 nmol/L 无 1阻滞作用 过度 1阻滞 阻滞 2受体 理想的理想的 1阻滞阻滞 Wikstrand J. Basic Res Cardiol. 2000;95(Suppl 1):I46-51. 血药浓度 血药浓度与 1-阻滞效应 45 400 不同类型病人 HT的特点 年青 HT患者 1. 舒张期（伴或不伴收缩期） HT的发生 与体重增加 /中心性肥胖及外周血压阻力增 加密切相关， 有显著的交感神经活性增强 ， HR、 CO和 Bp均增加。 1 B是拮抗这样的血流动力学状态的 理想药物。 2. 1 B可逆转心电图和心脏超声诊断的 LVH。 高选择性 1 B能逆转心脏超声下的 LVH， 其作用至少与 ACEI相同。 3. 年青和超重的 HT， 伴有相对较小的脉压 差（ 59 65mmHg）， 1 B作为一线药物， 预防冠脉事件比安慰剂和利尿剂有效，至少 与 ACEI一样有效。而非选择性 B（ 普奈洛 尔，氧烯洛尔）只对非吸烟患者有益。 4. 对有关 B治疗 HT的所有前瞻性、随 机性临床试验所做的荟萃分析漏掉 B对 年轻患者的有益作用。因为 B在老年 HT 的欠佳疗效稀释了其在中青年 HT人群中的 益处。 5. 1 B通过减少 CO（ 重要是拮抗肾素）来 降低 Bp。 2受体的阻滞和 1 受体的 ISA削弱其降压 的有效性。 3受体的 ISA通过降低外周阻力而降压。 B导致代谢紊乱（脂质、血糖、胰岛 素抵抗）来源于 2受体阻滞（也可能 3受体 阻滞）。 高选择性 1 B， 具有 2， 3受体 ISA（ 奈 比洛尔）或 a受体阻滞作用的 B可避免这 种代谢紊乱。 6. MS、 II-DM和中心性肥胖与高肾素活 性和高 CO有关。交感神经活性增强与心 肌和血管损害、 LVH以及缺血事件风险增 加密切相关。 这适合 1 B的使用。 老年性 HT 1. 老年性 SHT， 往往血浆肾素活性低， 受体不敏感， CO偏低或正常，动脉顺应 差（脉压增宽）。这样的血流动力学状态 不适合将某些 B（ 如阿替洛尔，普奈洛 尔）作为一线药物。 2. 2受体激动增加血管顺应性，而 2受体阻 滞剂降低血管顺应性。 非选择性 B恶化血管顺应性； 阿替洛尔（中等 1受体选择性）呈中性； 高选择性 1 B(比索洛尔 )，具有 2， 3受体 ISA（ 如奈比洛尔）或 a 受体阻滞作用（如拉 贝洛尔）的 B能改善血管顺应性。 3. 阿替洛尔不能改善血管顺应性，降低中 心收缩压不充分，不能逆转老年患者的 LVH。 故作为一线药物治疗老年性 SHT不 是好的选择。 当脉压差在 70 100mmHg时，以阿替洛 尔为基础的治疗方案，在降低心血管事件 方面，疗效不如利尿剂、 ARB和 CCB。 3. 在高血压治疗中 : 对超重 /肥胖 HT伴或不伴 DM（ 脉压 70mmHg， 提示 血管顺应性差）应用二氢吡啶类 CCB和利尿 剂作为一线药物， B或 ACEI作为二线治 疗药物，将是明智的选择。 选择可以改善血管顺应性又不导致代谢紊 乱的 B 。 对于 HT伴有 CHD心肌缺血的患者，不论 年龄及脉压如何 , B是一线治疗的药物。 主要话题 阻滞治疗高血压地位的澄清 阻滞剂在心血管疾病治疗中的作用 阻滞剂的抗缺血、抗高血压和抗心衰作用分别 在大约 45、 40和 30年前被发现 阻滞剂 治疗 高血压 安全有效 显 著减少 缺血性心 脏 病 心血管 终 点事件 有效降低 心衰 患者死亡率 J.M. Cruickshank. International Journal of Cardiology;2007 心脏和血管肾上腺素能受体分布及药理作用 器 官 优势 受体 生理作用 心 肌 1 2 正性变 力、 变时 、 变传导 血管平滑肌 1、 2 血管收 缩 2 血管舒 张 冠状血管 2 血管舒 张 药理学 第 5版，人民卫生出版社 受体 阻滞 剂 的 发 展 非选择性 如普萘洛尔 选择性 如 比索洛尔 、美托洛尔、阿替洛尔 非选择性而又具有其它作用 如卡维地洛、布新洛尔 第一代 第二代 第三代 受替 阻滞 剂 的 药 理学特性各异 大量临床试验证明：无内在拟交感活性、高选择性的 阻滞 剂 具有 独特的治 疗优势 内在 拟 交感活性 1受体 选择 性 脂溶性 比索洛 尔 + 水脂双溶 美托洛 尔 + + 卡 维 地洛 + 索他洛 尔 + 普奈洛 尔 + JR Kiechel and J Meier. Clin Invest Med, Jan 1978; 1(3-4): 135-8. 我们是否误解了 阻滞剂？ 抗高血压地位的澄清 2006年 NICE高血压指南 新确诊高血压患者选择药物流程图 年龄 140) 正常血压 (SBP 140) 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 心率 阻滞剂能 更有效降低年轻 /中年患者的心率和血压 Deary; Brown et al J. Hypert. 2002 多沙唑嗪 氨氯地平 安慰剂 赖诺普利 苄氟噻嗪 比索洛尔 心率 血压 (mmHg) 心率 选择 性越高， 降压幅度越大 80 100 120 140 160 180 0周 2周 4周 美托洛尔 (n= 44) 比索洛尔 (n=43) SBP DBP * * * 血压 (mmHg) 选择比率 (%) 比索洛尔 美托洛尔 Haasis R et al.Eur Heart J 1987;8(suppl M):103-113 Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:123-126 -16.5 -12.4 -14.2 -9.9 -12.2 -10.9 -13.2 -8.9 p = 0.03 day (6 a.m. 10 p.m.) 6 a.m. noon night (10 p.m. 6 a.m.) last 4 hours of dosing interval (6 a.m. 10 a.m.) p = 0.03 p = 0.54 p 0.05 P0.01 P0.001 Huggett et al, Hypetens. 2004 交感活性 (Impulses/100 beats) 无 MS和 EHT EHT MS MS+EHT UKPDS 39 研究： 糖尿病患者支持使用 阻滞剂 UK Prospective Diabetes Study Group 所有终点 糖尿病相关死亡 总死亡 心梗 卒中 外周血管疾病 微血管疾病 (眼或肾 ) 0.1 1 10 RR ， 95% CI 卡托普利更好 阿替洛尔更好 受体阻滞剂保护伴高血压的 2型糖尿病患者 受体阻滞剂 /非糖尿病 受体阻滞剂 /糖尿病 无 受体阻滞剂 /非糖尿病 无 受体阻滞剂 /糖尿病 生存率 % 时间（天数） 100 90 80 0 0 60 120 180 240 300 360 Kjekshus J Eur Heart J 1990;11:43 1阻滞剂能有效改善肥胖和胰岛素抵抗 所致的器官损伤 2型糖尿病 /肥胖 胰岛素抵抗 胰岛素 /瘦素 去甲肾上腺素 心率不齐 1受体激活所导致的 心脏和冠脉损伤 血压升高 PRA 血管紧张素 II 肾小球内压力升高 + 肾病 1阻滞 受体阻滞 剂 会引起代 谢 紊乱？ 阿替洛尔 卡托普利 平均 HbA 1C （ %） P=0.0044 UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317;713-720 P=0.02 阿替洛尔 卡托普利 平均体重增加（ kg ） Doronin, S. et al. J. Biol. Chem. 2002;277:10698-10703 代谢紊乱与 2受体阻断密切相关 0 0.2 0.4 1 2 0 + + - 0.1M 胰岛素 胰岛素受体底物 -1,2 2受体载体（ g） 2受体载体（ g） 2 受体（ fmol/10 5细胞） 5 0 10 0 1 2 0.5 0.75 1.0 2受体载体（ g） 胰岛素受体底物磷酸化水平 （ AU ） 0 1 2 高选择性 1阻滞 剂 不影响胰岛素水平和敏感性 最高酪氨酸激酶磷酸化水平（ pmol32P ATP/from Ins bound） 安慰剂 卡托普利 比索洛尔 P0.05 Ligia J. Dominguez,et.al. American Journal of Hypertension, 1997;10:13491355 安慰剂 卡托普利 比索洛尔 血胰岛素水平（ U/mL） 高选择性 1阻滞 剂 不引起血糖和血脂代谢紊乱 总胆固醇（ mg/dL ） 安慰剂 卡托普利 比索洛尔 Ligia J. Dominguez,et.al. American Journal of Hypertension, 1997;10:13491355 安慰剂 卡托普利 比索洛尔 血糖水平（ mg/dL） 1选择性越高 ,对糖代谢影响越小 葡萄糖 (mmol /L) 5 4 3 2 1 0 0 30 45 60 90 120 分 钟 0 0 45 60 90 120 分 钟 1.7 1.5 1.3 1.1 0.9 0.7 乳酸 (mmol /L) 康忻 10mg 美托洛尔 50mg普萘洛尔 40mg 对照 Leopold G et al. Br J Clin Pharmacol 1986; 22:293300 * +10 6 12 18 24 30 36月 比索洛尔较其它 阻滞剂对 HDL-C的影响小 * * * * * * * * 0 10 20 30 40 HDL- 胆固醇 (%) * 与基线对照 : *p0.05 *p0.01 阿替洛尔 100mg/日 (n=22)康忻 10mg/日 (n=17) 普萘洛尔 160mg/日 (n=15) Fogari R et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): S 7680 高选择性 阻滞剂不能减轻左心 室肥厚（ LVH）？ LVH随着高血压的发展而进展 Disease process Critical mass Adaptive process 高血压进展 LVM增加 Messerli 1983 高选择性 1受体阻滞 剂 有效减轻 LVH 左室心肌重量（ g） p0.001 n=27 左室重量指数（ g/m2） p0.001 n=27 基线 比索洛尔治 疗 6个月 比索洛尔治 疗 6个月 基线 Eduardo de Teresa, et.al. Cardiovascular Drugs and Therapy, 1994; 8( 6) :837-843 比索洛尔逆转 LVH疗效与 ACEI相当 10 5 15 5 10 15 5 10 降低 % LVM PWT Septal T 比索洛尔 伊那普利 7 13 11 4 3 7 J Cardiovasc Pharmcol 1990;16(suppl 5):S14550. 高选择性 1受体阻滞剂 1选择性 无选择性 2选择性 普萘洛尔 1.8:1 美托洛尔 1:20 1:35 阿替洛尔 1:75 康忻 Wellstein A et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 36-40 Wellstein A et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 38 药代动力学特征对于 受体阻滞剂 临床应用有何影响？ 水脂双溶的 受体阻滞剂 药动学特性最好 胃 肠 吸收 肝 脏“首 过 效 应 ” 生物利用度 血 浆半衰期 通 过血 脑 屏障 亲 脂性 快，吸收率高 高 低 短 易 亲 水性 吸收率低 低 低 长 难 水脂双溶 吸收率高 低 高 长 易 Cruickshank JM. Am Heart J 1980;100:160 水脂双溶 的 受体阻滞 剂 为平衡清除 G Leopold,et.al. J. Clin. Pharmacol. 1986; 26; 616-621 72 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 2 4 6 8 24 32 48 56 时间（小时） 排泄率（ %） 肾排泄 肝代谢 粪便排出 口服比索洛尔 20mg后 水脂双溶 的 受体阻滞 剂 首 过 效 应 低 G Leopold,et.al. J. Clin. Pharmacol. 1986; 26; 616-621 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 静脉注射 口服 4