难治性高脂血症的处理

难治性高脂血症的处理 中南大学 湘雅二医院 心内科 赵水平 难治性高脂血症 l定义 ? l血脂降低不理想 l严重高脂血症 TG极高 TC极高 TG和 TC均极高 lLp(a)升高 影响药物降脂疗效的因素 l外部因素 l饮食因素 l服药时间 l药物相互作用 l遗传因素 一、外部因素 l在临床上每一个体对他汀类降脂疗 效反应不一致的主要原因是外部影 响因素。 l而在外部因素中最为重要的是病人 服药依从性。 l部分病人不会按照医生的医嘱坚持 按时服药 Simons 等观察结果 l尽管服用他汀类药降脂疗效好， 也无明显不良反应， l但约有 30病人在服用他汀类药 6 7个月后停止服用此类药物。 Simons LA, Simons J, McManus P, et al. Discontinuation rates for use of statins are high. Br Med J 2000;321:1084. 饮食的影响 服用他汀类药物时 , 饮食背景也在很大 程度上影响其降脂疗效。 他汀类药物与饮食治疗之间是否存在协 同作用 ? 服用他汀类时，若能严格控制饮食，限 制脂肪和胆固醇的摄入量，则可有相加 的降脂作用。 少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与 未坚持食物治疗有关。 饮食胆固醇吸收的影响（一） l 摄入高胆固醇食物时， l 大多数个体血浆胆固醇会轻度升高， l 而少数个体的血浆胆固醇可能升高非常明显 ， l 也有少数个体血浆胆固醇可能没有变化。 l 提示：人群中存在对食物胆固醇高反应者和 低反应者。 饮食胆固醇吸收的影响（二） l 对食物胆固醇高反应者，体内基础胆固 醇合成率低，而对食物胆固醇低反应者 ，体内基础胆固醇合成率高。 l 遗传因素主要影响个体对食物胆固醇的 反应高低，其中载脂蛋白 E的基因型是 影响胆固醇吸收的最重要遗传因素。 服用他汀药物的时间 l 可能影响该类药物的降脂疗效。 l 肝细胞内 HMG CoA还原酶活性变化的特 点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。 l 而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用 的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用 。 药物相互作用的结果 l 如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性 的药物合用，则会使他汀为类药物降脂 疗效减少 ; l 若合并应用的药物抑制酶的活性，则可 能使其降脂疗效增强，但也同时使他汀 类药物的不良反应增加。 内在因素： 临床试验时所观察 l内在因素或称遗传决定因素是 在进行临床试验时个体间降脂 疗效差异的主要因素 ， l因为此时饮食变化和依从性改 变已控制在最小的程度。 内在因素 l很可能是由于 HMG CoA还原酶 活性代偿性增加。 l反映 HMG CoA还原酶或其表达 调节物质如固醇调节元件结合蛋 白（ SREBP） 的遗传变异？ 基础与临床相关研究 l 有人采用甲羟戊酸作为体内胆固醇的指标，也观 察到对他汀类降脂反应差者，其基础胆固醇的合 成率也较低。 l Apo E4基因型不同的个体对他汀类药物反应不同 ，也可能与其影响食物中胆固醇的吸收程度有关 。 l ONeil等观察应用阿托伐他汀 10mg治疗高胆固醇 血症，其降低 LDL-C的幅度与治疗前肠道胆固醇 的吸收呈反比。 降低胆固醇从肠道吸收 l 他汀类药对这类人的降 LDL-C作用也较一 般人群差。 l 由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发性 缺陷，而 HMG -CoA活性低下是继发的。 l 动物实验和人体研究均证实，肠道胆固醇 吸收者伴随有肝 HMG-CoA还原酶活性下调 。 降低肠道胆固醇吸收的措施 l 药物有新霉素，通过诱导小肠腔内形成多阴 离了混合微球，抑制肠道内胆固醇吸收。通 过完全阻断胆固醇吸收，可降低 LDL-C30 以上，尽管可伴随有代偿性肝胆固醇合成增 加。 l 但，新霉素的不良反应较为多见，影响了该 药物作为降胆固醇的长期治疗用药。 非药物性胆固醇抑制剂 l包括植物固醇和 STAOLS。 这些物 质能与胆固醇竞争性掺合到混合性 微球中，因而干扰肠道内胆固醇吸 收。 l许多研究表明，每天摄入植物固醇 2G， 可使 LDL-C降低 10 15。 胆固醇吸收抑制和胆固醇合成 抑制联合应用 l数项研究表明，他汀类药物与胆固醇 吸收抑制剂使用可加强 LDL-C降低疗 效。 l与单用他汀类药物相比，加用抑制剂 后， LDL-C进一步降低 10 20。 严重高甘油三酯血症 l诊断标准 ATP II: TG1000mg/dl(11.5mmol/L) ATP III: TG500mg/dl(5.8mmol/L) l积极控制的重要性 防治急性胰腺炎 TG升高的原因 l 高碳水化合物饮食 (点总热量 60% ) l 几类疾病 (2类糖尿病、慢性肾功能衰 竭、肾病综合征 ) l 某些药物 (糖皮质激素、雌激素、树脂 类药、 大剂量 受体阻滞 剂 ) l 各种遗传性脂质异常 ATP III: 治疗极高 TG （ 500 mg/dL) l治疗的目标 : 预防急性胰腺炎 l极低脂饮食 (15% 总热量摄入 ) l通常需服用降低 TG的药物 (贝 特或 烟酸 ) 生活方式治疗尤为重要 l控制饮食量 l减轻体重 l限制脂肪摄入 l戒酒 降 TG药物 l贝特类 l烟酸类 l鱼油类 贝特类 (又称苯氧芳酸类） l 氯贝特 (clofibrate)， 安妥明 l 吉非贝齐（ gemfibrozil）， 诺衡 l 非诺贝特 (fenofibrate)， 力平之 l苯扎贝特 (bezafibrate)， 阿贝他 l 益多酯（ etofylline clofibrate), 多利酯 l 利贝特（ lifibrate)， 降脂新 l 辛普贝特（ ciprofibate） 烟酸 （ Niacin) 药物剂型 Drug Form Dose Range 立即释放 Immediate release 1.53 g (crystalline) 延长释放 Extended release 12 g （ 本悦） 持续释放 Sustained release 12 g 药 物 LDL-C TG HDL-C Lp(a) 烟 酸 5-25% 20-50% 15-35% 20 30 他 汀 18-55% 7-30% 5-15% 贝 特 5-20% 20-50% 10-20% 树 脂 15-30% 可 变 3-5% 对 TG， 烟酸与贝特类强度相当 主要降脂治疗疗效比较主要降脂治疗疗效比较 严重高胆固醇血症 LDL-C特别高 (190 mg/dL) 原因和诊断 l 遗传疾病 单基因家族性高胆固醇血症 家族性载脂蛋白 B-100缺陷症 多基因高胆固醇血症 l 家系调查发现受影响的亲属 处 理 降 LDL-C药物 他汀类 (较大剂量 ) 他汀类 +烟酸 (本悦 ) 他汀类 +依泽替麦 他汀类 +丙丁酚 (畅泰 ) 他汀类 +胆酸隔置剂 +烟酸 依泽替麦 (EZETIMIBE) l新一类较安全的胆固醇吸收抑制剂。 l如主要作用于肠粘膜，而不作用于吸 收的微球期。 l该药在进行临床试验，初步结果表明 ，该药 10mg/d可降低 LDL-C20。 依泽替麦依泽替麦 治疗纯合子治疗纯合子 FH的疗效的疗效 血脂 他汀 -80(n=17)* 依泽替麦依泽替麦 加 他汀 -40/80 (n=33)* P绝对值 变化 (mg/dL) 百分数 变化 (%) 绝对值变 化 (mg/dL) 百分数变 化 (%) 直接 LDL-C -20.2 -6.7 -66.0 -20.7 0.007 计算的 LDL-C -19.9 -6.6 -68.0 -21.4 0.01 总胆固醇 -19.3 -5.3 -72.7 -18.7 0.01 Circuation, 2002, 105: 严重混合型高脂血症 l 以 胆固醇升高为主 他汀类