非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散

非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的 重要性重要性 从迷雾重重到云开雾散从迷雾重重到云开雾散 上海交通大学附属上海市胸科医院上海交通大学附属上海市胸科医院 上海市肺部肿瘤临床医学中心上海市肺部肿瘤临床医学中心 陆陆 舜舜 肺癌的肺癌的 5年生存率年生存率 1963 9% 2005 15.9% Reminder 5-YS: 乳腺癌 : 70% 结肠癌 : 50% 根治性手术仍然是肺癌治疗的主要手段根治性手术仍然是肺癌治疗的主要手段 非小细胞肺癌非小细胞肺癌 (NSCLC) Spaggiari, ESTS meeting 2006 预后不佳预后不佳 早期早期 NSCLC Spaggiari, ESTS meeting 2006 n 仅少部分可以手术完整切除肿瘤仅少部分可以手术完整切除肿瘤 n 缺乏有效的筛查手段缺乏有效的筛查手段 n 许多患者在诊断时已经是晚期许多患者在诊断时已经是晚期 n 治疗后发生转移的几率很高治疗后发生转移的几率很高 完全性手术切除完全性手术切除 （ complete resection） n 所有切源包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤所有切源包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤 附近的组织阴性附近的组织阴性 n 行系统性或叶系统性淋巴结清扫，必须包括行系统性或叶系统性淋巴结清扫，必须包括 6组淋巴结，其组淋巴结，其 中中 3组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结，组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结， 3组来自包组来自包 括隆突下淋巴结在内的纵隔淋巴结括隆突下淋巴结在内的纵隔淋巴结 n 分别切除的纵隔淋巴结或切除肺叶淋巴结的边缘淋巴结不能分别切除的纵隔淋巴结或切除肺叶淋巴结的边缘淋巴结不能 有结外侵犯有结外侵犯 n 最高淋巴结必须切除而且是镜下阴性最高淋巴结必须切除而且是镜下阴性 ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA NSCLC辅助化疗辅助化疗 预后因素预后因素 根据摘除不同淋巴结数分组的 I期患者生存期 A minimum number of recovered nodes needed for the staging accuracy 淋巴结情况与生存期 (#P7604) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 10 20 30 40 50 60 0 Nodes examined 1-3 Nodes examined 11-16 Nodes examined % 生 存 期 月 不完全性手术切除（不完全性手术切除（ incomplete resection ） n 切源肿瘤残留切源肿瘤残留 n 纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴结结外侵犯纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴结结外侵犯 n 淋巴结阳性但不能切除（淋巴结阳性但不能切除（ R2） n 胸膜腔或心包腔积液癌细胞阳性胸膜腔或心包腔积液癌细胞阳性 不确定手术切除不确定手术切除 （ uncertain resection） n 所有切源镜下阴性，但出现下述所有切源镜下阴性，但出现下述 4种情况之一者：种情况之一者： 淋巴结清扫没有达到上述要求；淋巴结清扫没有达到上述要求； 最高纵隔淋巴结阳性但已切除；最高纵隔淋巴结阳性但已切除； 支气管切源为原位癌；支气管切源为原位癌； 胸膜腔冲洗液细胞学阳性（胸膜腔冲洗液细胞学阳性（ R1 cy+）。）。 切缘阴性（ R0） 切缘阳性（ R1， R2） 切缘阳性（ R1， R2） 切缘阴性（ R0） 观察 或 高危患者化疗（ 3类） 手术切除 化疗（化疗为 3类） 或 化放疗（ 2B类） 化疗（化疗为 3类） 或 放疗（ 2B类） 观察 或 化疗（ 2B类） 手术切除化疗 或 化放疗化疗 术中发现 IA期 T1， N0 IB期 T2， N0 术中发现 辅助治疗 NSCL-3 IIA， II期 T1-2， N1 切缘阴性（ R0） 切缘阳性（ R1， R2） 无不良因素 有不良因素 化疗（ 1类） 化疗（ 1类） 或 化放疗（ 2B类）化疗 手术切除化疗 或 化放疗化疗 术中发现 辅助治疗 NSCL-3 IIIA期 T1-2， N2 切缘阴性（ R0） 切缘阳性（ R1， R2） 化疗（ 1类） 纵隔放疗 放化疗化疗 NSCL-3 术中发现 辅助治疗 关于乳腺癌、结肠癌、卵巢癌的临床研究表明，辅助化疗可以 为患者带来益处 以往关于辅助化疗在 NSCLC中的运用仍然具有争议，直到最 近的临床研究才表明确实可以为患者带来获益 但是，最近仍然有争议哪些患者应该接受辅助化疗？ NSCLC的辅助化疗的辅助化疗 早期早期 NSCLC患者的治疗患者的治疗 早期有关 NSCLC的辅助化疗 : 北美肺癌研究组织 (1980s) CAP 化疗 : JCO 1986, JNCI 1993 Finnish LCSG: JCO 1992 Japanese LCSG: JCO 1996 British Meta-analysis: BMJ 1995 NSCLC的辅助化疗的辅助化疗 :背景背景 MRC 1995 meta- 分析 : 辅助化疗的一个里程碑 14 项临床研究包括 4357例患者 根据化疗方案分为 3组 : 含有烷化剂的方案 : 死亡风险 (+15%), 生存期 (-4% at 2y, 5% at 5 y.) 以 UFT-为基础的化疗 (日本的临床研究 ): 没有结论性的结果 , ns. 死亡风险 以铂类为基础的化疗 ( 7项临床研究 ) 死亡风险 13% 生存期 (3% at 2y., 5% at 5y.) 但是无统计学差异 (p=0.08) 单手术 月月 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Survival (%) 手术化疗 Hazard ratio= 0.87 P= 0.08 BMJ Meta 分析分析 含顺铂的辅助化疗含顺铂的辅助化疗 NSCLC的辅助化疗的辅助化疗 现状 2000后 l许多 III 期随机临床研究获得阳性的结果 l2006: 顺铂用于肺癌辅助化疗评估 研究 (LACE)的 Meta-分析 l2007MRC的 Meta-分析 1995年后关于年后关于 NSCLC辅助治疗试验的荟萃分析辅助治疗试验的荟萃分析 辅助化疗的生存期辅助化疗的生存期 # Pts 5 yr (%) HR 95% CI p Meta95 1394 5 0.87 0.74-1.02 0.08 1209 3 0.96 0.81-1.13 0.59 1867 4 0.86 0.76-0.98 0.03 482 15 0.70 0.52-0.92 0.01 344 2 0.80 0.60-1.07 0.10 840 8 0.79 0.66-0.95 0.01 Meta06 4584 4 0.89 0.82-0.96 0.005 JNCI 03; NEJM 04; NEJM 05; Proc ASCO 06; Lancet Oncol 06 研究研究 时间时间 患者数目患者数目 化疗药物化疗药物 期别期别 ALPI 2003 1,209 MMC-VDS-CDDP I - IIIA IALT 2004 1,867 CDDP-based CT* I - IIIA JBR10 2005 482 NVB-CDDP IB - II CALGB 9633 2006* 344 PCT-CBDCA IB ANITA 2006 840 NVB-CDDP I - IIIA * 与顺铂联用的药物 : Etoposide: 56%; Navelbine: 27%; Vinblastine: 11 %; Vindesine: 6% * 首次报道 : ASCO 2004 2000 后以铂类为基础辅助化疗的随机研究后以铂类为基础辅助化疗的随机研究 (1) 关于关于 NSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究 : IALT 随机、 III期临床研究，首要研究目标：生存期 化疗 1867 例术后患者 选择辅助放疗 ，平均剂量 RT 50Gy 观察 患者情况 : - I期 : 36%, II 期 24%, IIIA 期 40%, -全肺切除 35% -鳞癌 46% 放疗 : 31% The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360 关于关于 NSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究 : IALT 化疗方案为随机分配 The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360 关于关于 NSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究 : IALT The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360 接受 铂类为基础的化疗 后 明显获益 74% 的患者接受顺铂的 剂量至少 240 mg/m2 毒性致死 :0.8% 研究估计需要入组 3000 例患者，得到阳性结果后 提前终止 关于关于 NSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究 : IALT The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360 根据作者 , 所有交叉试验均 阴性， 不允许组建差异 Strauss等发表的研究表明 仅 III 期患者获益 (p=0.035) (Hematol Oncol Clin N Am 2005 19, 263-281) 该研究初步估计需入组 3000例患者，后因提前终止 ，因此缺乏亚组分析 2008年年 ASCO-IALT n 2008年年 Le Chevalier继续报道了继续报道了 IALT在手术在手术 5年以后的随访结果，显示辅年以后的随访结果，显示辅 助化疗与单独手术比较，能够提高助化疗与单独手术比较，能够提高 OS（ HR:0.91;0.81-1.02, P = 0.1）和）和 PFS （ HR:0.88;0.78-0.98, P = 0.02），但是改善程度随距手术时间的长短而变），但是改善程度随距手术时间的长短而变 化。化。 n 在手术后在手术后 5年，患者年，患者 OS和和 PFS的得益均明显差于手术后不到的得益均明显差于手术后不到 5年的患者，年的患者， OS的的 HR分别为分别为 1.45， 0.86， P 值分别为值分别为 0.01； 0.006； PFS的的 HR分别为分别为 1.33 ， 0.85， P 值分别为值分别为 0.006； 0.04。整个研究期间非肺癌死亡的风险比为。整个研究期间非肺癌死亡的风险比为 1.34（ 0.99-1.81, P = 0.06）。）。 n 该结果验证了辅助化疗的生存优势见于完全性手术切除的该结果验证了辅助化疗的生存优势见于完全性手术切除的 5年内，年内， 5年以年以 后治疗得益减弱提示辅助化疗可能增加患者的远期死亡率。后治疗得益减弱提示辅助化疗可能增加患者的远期死亡率。 T. Le Chevalier, A. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7507). NSCLC手术后标本中手术后标本中 ERCC1（免疫组化）（免疫组化） n IALT（国际肺癌辅助化疗研究）（国际肺癌辅助化疗研究） 研究中可用手术标研究中可用手术标 本为本为 761例例 n 1867 例例 I-III 期完整手术切除的期完整手术切除的 NSCLC患者患者 ，随机接受观，随机接受观 察或察或 EP方案化疗或长春瑞滨方案化疗或长春瑞滨 n 用用 ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过的单克隆抗体进行免疫染色，通过 2个双盲的病个双盲的病 理医生检查理医生检查 n 根据中位值，将根据中位值，将 ERCC1分为高表达与的表达分为高表达与的表达 2组组 Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006 IALT中中 ERCC1的结果的结果 n ERCC1 在以下情况中阳性可能在以下情况中阳性可能 性较大性较大 : 鳞癌鳞癌 年龄年龄 55 n 完整手术后的完整手术后的 NSCLC患者患者 , ERCC1 阴性的患者接受含铂方阴性的患者接受含铂方 案化疗可以获得生存得益案化疗可以获得生存得益 n Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006 Panel A ： ERCC1阳性的鳞癌 Panel B： ERCC1阴性的鳞癌 Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006 P = 0.09 P = 0.4 P = 0.002 P = 0.001 关于关于 NSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究 : JBR 10 随机、 III期临床研究，首要研究目标：生存期 观察 482例术后患者 4周期顺铂 (50mg/m 2 D1 ， 8)， 每 4周 1次； NVB 每周 25mg/m 2 x 16周 (18例患者初始剂量为 30mg/m 2) 患者情况 : IB期 45%, IIA 期 15% IIB 期 40% , -肺叶切除 69% 双肺叶切除 8% 全肺切除 23% -腺癌 53% 耐受性 : 粒细胞缺乏 88% (73% grade 3-4), 7% 粒缺性发热 顺应性 : 68% 接受 2 周期 , 58% 接受 3 周期 , 48% 接受 4 周期 Winton T. et al. NEJM June 2 3 2005, 352; 25: 2589-2597 JBR.10 化疗化疗 药物剂量药物剂量 l 65 % 的患者接受 3 4周期化疗 l 中位化疗次数为 3次 l 所有接受化疗的患者至少一次剂量减量或治疗延期 l 77%的患者至少一次剂量减量 l 74%的患者由于粒细胞缺乏而剂量减量 关于关于 NSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究 : JBR 10 Winton T. et al. NEJM June 2 3 2005, 352; 25: 2589-2597 总体获益 : RFS OS (MST 94月 vs 73 月 ) 仅 II 期患者得益 (+20% at 5Y) IB期患者未得益 (+7% at 5y) 分子生物学指标 : Ras突变的患者与野生型 Ras者比较，未能从辅助 化疗中获益， Ras突变与 治疗结果之间的交换检验 未达到统计学差异 . All stages Stage IB +7% Stage II + 20% 第一项研究表明现代化疗可以未患者带来获益，但主要是 II期患者 ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA n 基础基础 QOL问卷完成情况：化疗组：问卷完成情况：化疗组： 186/242 (76.9%) ；观察组：；观察组： 173/240 (72.1%) n 整个研究人群的数据未有明显差异整个研究人群的数据未有明显差异 n 与观察组相比，化疗组在术后与观察组相比，化疗组在术后 1 6月发生乏力月发生乏力 , 纳差纳差 , 落头发落头发 , 恶恶 心与呕吐的比例明显增加心与呕吐的比例明显增加 (p=0.002) n 第第 9个月，问卷显示化疗组与观察组发生上述症状的情况相似个月，问卷显示化疗组与观察组发生上述症状的情况相似 NSCLC 辅助化疗辅助化疗 生活质量生活质量 JBR.10 EORTC QLQ C30 问卷 (#P7585) 术后行 NP化疗与观察组相比，生活质量未有明显差异 ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA n JBR P53 亚型分析亚型分析 (#P7577) n P53 过度表达提示生存较差过度表达提示生存较差 n P53过度表达提示接受辅助化疗后得益过度表达提示接受辅助化疗后得益 n P53 基因突变既不提示预后，也与是否接受辅助化疗后基因突变既不提示预后，也与是否接受辅助化疗后 得益无关得益无关 NSCLC辅助化疗辅助化疗 预后因素预后因素 药物基因组学 关于关于 NSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究 : CALGB 9633 随机、 III期临床研究，首要研究目标：生存期 观察 344 例术后患者 Closed early (384) 4 周期 泰素 200mg/m 2 卡铂 AUC=6 Q 3w 患者情况 : - IB期 - 89% 肺叶切除 - 39% 鳞癌 耐受性 (n=149/173): 3-4度粒细胞缺乏 36%, 无毒性致死 顺应性 (n=124/173)： 4 周期： 85%, 55% 接受完整剂量 (68/124) Strauss et al ASCO 2004 CALGB 9633: 总总 体生存体生存 adjuvant chemo control P value Hazard Ratio 90% CI population 173 171 died from any cause 64 (37.0%) 73 (42.7%) 0.10 0.80 0.60 1.07 1-year survival 94% (91%, 97%) 94% (91%, 97%) 0.500 2-year survival 90% (86%, 94%) 84% (79%, 89%) 0.050 3-year survival 79% (74%, 84%) 71% (65%, 77%) 0.043 4-year survival 69% (63%, 75%) 61% (55%, 68%) 0.081 5-year survival 59% (52%, 66%) 57% (50%, 64%) 0.375 CALGB 9633: 无疾病生存无疾病生存 adjuvant chemo control P value Hazard Ratio 90% CI population 173 171 recurrence or death 74 (42.8%) 89 (52.0%) 0.030 0.74 0.57 0.96 1-year FFS 85% (80%, 89%) 81% (76%, 86%) 0.16 2-year FFS 75% (70%, 81%) 69% (63%, 75%) 0.12 3-year FFS 66% (60%, 72%) 57% (51%, 64%) 0.047 4-year FFS 61% (51%, 67%) 52% (46%, 59%) 0.07 5-year FFS 52% (45%, 59%) 48% (41%, 55%) 0.21 总体生存状况 ASCO: 2004 ASCO: 2006 HR=0.62; 90% CI: 0.44- 0.89 p=0.01 HR=0.80; 90% CI: 0.60-1.07 p=0.10 无疾病生存 ASCO: 2004 ASCO: 2006 HR=0.69; 90% CI: 0.51- 0.92 p=0.02 HR=0.74; 90% CI: 0.57-0.96 p=0.03 Survival: Patients with Tumor 4.0 cm HR=0.66; 90% CI: 0.45-0.97; p=0.04 N=97 N=99 DFS: Patients with Tumor 4.0 cm HR=0.62; 90% CI: 0.44-0.89; p=0.01 N=97 N=99 A N I T A 长春瑞滨顺铂用于非小细胞肺癌患者 完整手术后辅助化疗的前瞻性随机临床 研究 On Behalf of the Adjuvant Navelbine International Trialist Association J.Y. Douillard1, R. Rosell2, M. De Lena3, A. Le Groumelec4 A. Torres5, F. Carpagnano6 研究研究 设计设计 q 开放开放 ,多中心多中心 , 随机研究随机研究 (1:1). q 手术后根据不同的研究中心、分期、病理资料分层手术后根据不同的研究中心、分期、病理资料分层 预计入组预计入组 800例患者例患者 q Alpha= 5%, Beta= 10%, Power= 90 % q 单测检验单测检验 q 根据根据 Delta 预计预计 2年生存率年生存率 : 10% q 估计死亡人数估计死亡人数 : 466 例患者例患者 * 是否放疗由不同的中心自己选择 A组组 观察观察 (OBS.) B组组 NVB: 30 mg/m I.V. Weekly x 16/20 CDDP: 100 mg/m I.V. D1, D29, D57, D85 * 治治 疗顺应疗顺应 性性 NVB CDDP n = 368 n = 367 理论剂量理论剂量 30 mg/m/w 100 mg/m 16 adm./20w D1 every 4w 中位给药次数中位给药次数 10 1-17 4 1-4 中位剂量强度中位剂量强度 / 理论值理论值 (mg/m/周周 ) 17.6/30 22.2/25 中位相关中位相关 剂量强度剂量强度 (%) 58.6% 88.9% 占预计剂量的百分比占预计剂量的百分比 56.3% 76.1% ANITA 生存期生存期 Survival Distribution Function 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 20 40 60 80 100 120 OBS. NVB + CDDP Median months 43.7 65.7 P-value 0.017 Hazard Ratio 0.80 0.66 - 0.96 观察 NVB + CDDP Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013 + 8.6% at 5 years ANITA 观察组观察组 NVB + CDDP MST（月）（月） 43.8 65.8 1-年生存率年生存率 + 3.1% 80.4% 83.5% 2-年生存率年生存率 + 5.1% 62.8% 67.9% 5-年生存率年生存率 + 8.6% 42.6% 51.2% 7-年生存率年生存率 + 8.4% 36.8% 45.2% logrank p value = 0.017 Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013 无病生存期无病生存期 观察组观察组 化疗组化疗组 中位时间（月）中位时间（月） 20,7 35,8 P-value adjusted on stage & histology 0.0016 HR 95% CI 1.32 1.11 -1.57 Observation NVB + P Better Survival 0 1 NVB + P 年龄年龄 70岁岁 P-值值 Grade 0-3 66% 64% 59% 0.13 Grade 4-5 34% 36% 41% - 毒性致死毒性致死 0.7% 1.7% 1.9% 0.21 不同年龄组患者的毒性类似，但是 70 岁患者接受化疗周期数较少 NSCLC辅助化疗辅助化疗 Meta分析分析 : 老年患者老年患者 LACE 研究中关于年龄的 Meta分析 (Fruh#O7553) 顺铂剂量顺铂剂量 (mg/m) 70岁岁 375 21% 17% 10% 3 cycles 77% 73% 59% 耐受性 剂量 Pts 70 yrs: No of cycles given p 70岁岁 0.90 0.70-1.16 Age HR 95%CI 70岁岁 0.90 0.68-1.11 不同治疗手段的 DFS (CT vs Obs) OS by Treatment Arm and Age Test for Heterogeneity : P = 0.51 Test for Interaction : P = 0.26 Test for Trend : P = 0.29 DFS by Treatment Arm and Age Test for Heterogeneity : P = 0.76 Test for Interaction : P = 0.63 Test for Trend : P = 0.42 3个不同年龄组的患者从化疗中得到生存获益无明显差异 不同治疗手段的 OS (CT vs Obs) LACE: 结论结论 以铂类为基础的辅助化疗可以延长患者总的以铂类为基础的辅助化疗可以延长患者总的 生存期以及生存期以及 无疾病生存期无疾病生存期 （ disease-free survivals） 以铂类为基础的辅助化疗对于以铂类为基础的辅助化疗对于 II&III 期的患者期的患者 Pignon, ASCO 2006 ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA NSCLC 辅助化疗辅助化疗 Meta分析分析 : MRC 收集辅助化疗进行 Meta-分析 (Stewart#P7552) 30 项随机临床研究 (共 37项研究 ) 包括 8147例患者 所有随机患者的 95% (37项研究 ) 22项研究以顺铂为基础 (1888例患者接受 NP方案 ) +长春花生物碱 /鬼臼乙叉甙 (11 项研究 ) + tegafur / UFT (7 项研究 ) + 其他方案 (4项研究 ) 8 项研究为不含顺铂的抗代谢药物 Tegafur / UFT (7项研究 ) Tegafur / UFT 与其他与