年产2000万支无菌分装的粉针剂生产车间工艺设计方案

1 年产 2000 万支无菌分装的粉针剂生产车间工艺设计方案 1、概述 针剂简介 粉针剂是将药物与试剂混合后，经消毒干燥形成的粉状物品。便于运输保存。粉针剂应用时以葡萄糖溶液稀释注射，注射剂根据用量不同可稀释可直接注射。 粉针，作为一种剂型，应该称为 “ 注射用” ，根据制备原理分为无菌粉和冻干粉。如： 青霉素 、 头孢 等，这一类粉针常为无菌分装；而其他类的抗生素，如 喹诺酮 类的注射用加替沙星，则是冻干粉。这 两 者在外形上也有区别，无菌分装的为粉末状，而冻干粉常为块状。 两 者均要求无菌车间制备。 凡对热敏感或在水溶液中不稳定的药物，如某些抗菌素（青霉素素、多粘菌素），医药用的酶制剂（胰蛋白酶、辅酶 它们既不能制成一般的水溶性注射液，更不能在水溶液中加热灭菌，只能采用无菌操作法制成粉针剂，在临用前以适宜的 注射用溶媒溶解后供临床应用。 这类药物一般可采用无菌操作法，将供注射用的灭菌粉状药物装人安瓿或其他适宜容器中，临用时用适当的溶媒溶解或混悬。如青霉素、链霉素、苯巴比妥钠等均可制成“粉针”。 近年来国内外已研制成功一批中药粉针剂，如从天花粉中提取精 2 制的结晶毒蛋白、人参提取物、葛根汤提取精制物等制备成注射用粉针剂。还有一些药物，如酶制剂（胰蛋白酶、一糜蛋白酶、波罗蛋白酶、辅酶 A 等），为了保持稳定亦常在无菌操作下冷冻干燥后制成注射用粉针剂；有的生物制品亦采用冻干法制成粉针剂，如胎盘白蛋白注射用粉针剂等。 针剂的生产方法 粉针剂的生产有两种方法：一种是无菌分装的粉针剂工艺生产；另一种是利用冷冻干燥法进行粉针剂药品的生产。青霉素、头孢等，这一类粉针常为无菌分装；而其他类的抗生素，如喹诺酮类的注射用加替沙星，则是冷冻干燥。这两者在外形上也有区别，无菌分装的为粉末状，而冷冻干燥粉常为块状。 冻干粉针是药物的一种制剂形式，是将药用成分（原料）及辅助成分（辅料），用溶媒（例如水）溶解后，配制成一定浓度的溶液，分装于安瓿或西林瓶等容器中，在无菌密闭环境中，低温下冻结，再通过降低环境气压，缓慢升高制品温度的方法使制品中的溶 媒（例如水）升华，留下固体形态的疏松块状或粉末状药物而成的制剂。在使用时，需要加入溶媒（如水），将药物溶解成溶液再用于注射或输液治疗疾病。“冻干粉针”同“冻干粉针剂”。 菌粉针剂生产工艺特点 无菌粉针剂生产工艺特点无菌粉针剂生产工艺特点无菌粉针剂生产工艺特点： 3 能采用成品灭菌工艺的产品，其工艺进城需无菌操作，并防止异物的混入。 生产过程中应特别注意，无菌室的相对湿度，胶塞和瓶子的水份，工具的干燥和成品包装的严密性。 无菌性质，需严格检测洁净室的空气洁净度。 霉素类的无菌分装注射剂生产中，其退出，车间的物料如工作服，废瓶，胶塞，空的容器等进行碱溶液处理。 针分装设备 粉剂分装机是将无菌的粉剂药品定量分装在经过灭菌干燥的玻璃瓶内，并盖紧胶塞密封。粉剂分装机按其结构型式可分为气流分装机和螺杆分装机。 1. 螺杆分装机（单头分装机和多头分装机） 原理：利用螺杆的间歇旋转将药物装入瓶内达到定量分装的目的。 优点：具有结构简单，无需净化压缩空气及真空系统等附属设备，使用中不会产生漏粉、喷粉，调节装量范围 大以及原料药粉损耗小等优点，但速度较慢。 4 2. 气流分装机 气流分装原理就是利用真空吸取定量容积粉剂，再通过净化干燥压缩空气将粉剂吹入玻璃瓶中。 气流分装的特点是在粉腔中形成的粉末块直径幅度较大，装填速度亦快，一般可达 300 400瓶 /分钟，装量精度高，自动化程度高。 螺杆分装 下盖及轧盖 5 二、设计方案简介 计目的 产能力 年产 2000万瓶， 。生产天数： 250天 /年 艺要求 抗生素玻璃瓶洗瓶机、抗生素玻璃 瓶灭菌干燥设备、粉剂分装机、粉针剂包装设备等 量要求 执行 计依据 计依据 1、药品生产质量管理规范 2010年 2、药品 征求意见稿）和修订说明 2007 3、医药工业洁净厂房设计规范 、环境空气质量标准 、洁净厂房设计规范 设计原则 本设计按中华人民共和国药品管理法、药品生产质量管理规范（ 2010年）、医药工 业洁净厂房设计规范（ 2008年）等规范的要求进行设计。并严格遵守国家现行的建筑防火、消防、安全卫生、环保等有关规定。从药厂的实际情况出发，尽可能选择国内外已成熟先进的设备，设计中从分考虑环境保护、节约能源的各种措施。洁净厂房 6 设计必须做到技术先进、经济适用、安全可靠、确保质量，并符合节约能源、劳动卫生和环境保护的要求。 工艺流程设计的原则包括： 1、按 2、 包括青霉素类、头孢菌素类 )按单独分开的建筑厂房进行工艺流程设计。 3、其他如避 孕药、激素、抗肿瘤药、生产用毒菌种、非生产用毒菌种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品的活疫苗与灭活疫苗、人血制品、预防制品的剂型及制剂生产按各自的特殊要求进行工艺流程设计。 4、遵守“三协调”原则即人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调，正确划分生产工艺流程中生产区域的洁净级别，按工艺流程合理布置，避免生产流程的迂回、往返和人、物流交叉等。 3、确认设计方案 艺流程图 （ 1） 7 （ 2）工艺流程及洁净 级别 图例： D 级区 10 0 C 级区 * 局部 B 级 图 2无菌粉针剂生产简易流程图 8 产工艺的描述 塞的洗涤硅化灭菌与干燥 （ 1）粗洗：首先经过滤的注射用水进行喷淋粗洗 3钟，喷淋水直接由箱体底部排水阀排出。然后进行混合漂洗 15洗后的水经排污阀排出。 （ 2）漂洗 1:粗洗后的胶塞经注射用水进行 10 （ 3）中间控制：漂洗 1 结束后从取样扣取洗涤水检查可见异物应合格，如果不合格，则继 续用注射用水进行洗涤合格。 （ 4）硅化：加硅油量为： 0次。硅化温度为 =80 （ 5）漂洗 2：硅化后，排完墙体内的水后，再用注射用水漂洗10 （ 6）中间控制：漂洗 2 结束惠普从取样扣取洗涤水检查可见异物，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。 （ 7）灭菌：蒸汽湿热灭菌，温度大于 121，时间大于 15分钟。 （ 8）真空干燥：启动真空水泵使真空压力不大于 成真空，抽抽成后打开进气阀，这样反复操作直至腔体内温度达55方可停机。 （ 9）出料：将洁净胶塞盛于洁净不锈钢桶内并贴 上标签，标明品名、清洗编号、数量、卸料时间、有效期，并签名，灭菌后胶塞应在 24 小时内使用。 （ 10）打印：自动打印记录并核对正确后，附于本批生产记录中。 在瓶塞使用前应该进行其可见异物，经检查合格后方可使用， 取胶塞样品，检查其干重无菌。 下图为全自动胶塞清洗设备的介绍 : 本机适用于 (水 )粉针制剂胶塞，口服液胶塞的洗涤烘干，灭菌的必备设备，本系列设备采用 程控制器，使洗涤，高压水喷淋，硅化、烘干灭菌在箱内一次自动完成，在控制面板上人机界面显示自动运行中各种设备的运行状态，监视画面上显 示各运行工步的设备组合动态画面、 行参数可在人机界面上按工艺要求进行设定。进入灭菌时温度由打印机记录灭菌过程温度变化。 在人机界面上可进行手动操作进行洗涤、灭菌。设备在接触胶塞部位采用 (316L)材质 ,其余部位采用 1用进口 用固态继电器，延长了开关使用寿命，水泵使用进口丹麦格兰富泵工作可靠。 自动出塞减少二次污染，洗涤灭菌后的胶塞经国家医药局制药检测中心检验认定达到国家 设备具有体积小、产量高、功 能全、结构紧凑、外观大方是理想的胶塞清洗灭菌设备。 林瓶的清洗和灭菌 （ 1） 理瓶：将人工理好的西林瓶慢慢放入分瓶区。 10 （ 2） 粗洗：瓶子首先经超声波清洗，温度范围 5060. （ 3）精洗：用压缩空气将瓶内、外壁水吹干，用循环水进行西林瓶内、外的清洗，再用压缩空气将西林瓶内、外壁吹干，然后用注射用水进行两次内壁冲洗，再用洁净压缩空气把西林瓶外壁上的水吹净。 （ 4）检查：操作过程中，一定要控制以下项目 检查各喷水、气的喷针管有无堵塞，如有急事用 1 检查西林瓶内外所有 冲洗部件是否正常。 检查纯化水和注射用水的过滤器应符合要求 检查注射用水冲瓶时的温度和压力 检查压缩空气的压力和过滤器。 （ 5）洗瓶中间控制：在洗瓶开始时，取洗净后 10 个西林瓶目检洁净度符合要求，要求每班检查两次，并将检查的结果记录于此批生产记录中。 （ 6）灭菌洗净的西林瓶在层流保护下送至隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌，灭菌温度 =350，灭菌时间 5 分钟以上，灭菌完毕后出瓶，要求出瓶温度 =45. （ 7）查看：灭菌过程中不断查看 预热段，灭菌段，冷却段的温度是否正常。 个阶段过滤器的性 能，风速和风压有无变化。 （ 8） 西林瓶胶塞需要灭菌与干燥后才可使用，根据物料衡算选用型号为 生产能力 3000小时，选择一台。 11 重量/ 形 尺 寸/置功 率（ 生产能力（枚/h) 主要材质 台数 转速（ r/1500 1510 2120 2340 15+000锈钢 1 12 盖的准备 （ 1）工作区已清洁，不存在任何与现场操作无关的包装材料，残留物与记录，同时审查该批生产记录及物料标签。 （ 2）根据批生产指令领取铝盖 ，并检查其是否有检验合格证，包装完整 ,在十万级环境下 ,检查铝盖，将已变形，破损，边缘不齐等铝盖拣出存放在指定地点。 （ 3）将铝塑盖放于臭氧灭菌柜中，开启臭氧灭菌柜 70分钟。灭菌结束后将铝盖放入带盖容器中，贴上标签，标明品名，灭菌日期，有效期待用。 器具的灭菌消毒处理 装机零部件的处理 （ 1）分装机的可拆卸且可干热灭菌的零部件用注射用水清洗干净后，放入对开门百级层流灭菌烘箱干热灭菌 ,温度 180小时 ,取出备用。 （ 2）分装机可拆卸不可热压灭菌的零部件用注射用水冲洗干净后 ，用 75乙醇擦洗浸泡消毒处理。设备不可拆卸的表面部分每天用 75%消毒液进行擦试消毒处理。 （ 3）其它不可干热灭菌的工器具在脉动真空灭菌柜中 121灭菌 30 12 分钟 ,后转入无菌室 . 修工具灭菌处理 进无菌室的维修工具零件不能干热灭菌的 ,必须经消毒液消毒或紫外照射 30 它处理 纸张、眼镜经紫外照射 30 菌分装 （ 1）按下主电机驱动按钮，观察各运动部位转动情况是否正常，充填轮与装粉箱之间有无漏粉，并及时给予调整。 （ 2）调 试装量，调整好装量后，每台机器抽取每个分装头各 5 瓶，检查装量情况，调试合格后方可正式生产。 （ 3）西林瓶灭菌后由隧道烘箱出口至转盘，目视检查将污瓶破瓶捡出，倒瓶用镊子扶正。 （ 4）西林瓶在百级层流的保护下直接用于药粉的分装，分装后压塞，操作人员发现落塞用镊子人工补齐。 （ 5）装量差异检查，每隔 30分钟取 5瓶进行检查，装量应在合格范围。如发现有飘移，在线微调，如检查超过标准装量范围，通知现场前一阶段产品进行调查。如发现不合格的应将前 10 分钟的瓶子全部退回按规定处理。 （ 6）在分装过程，发现分装后的产品是有落塞和装量不合格等现象，及时挑出，作为不合格品处理。 （ 7）分装期间，操作人员要求每 30分钟用 75%酒精手消毒一次。 13 （ 8）装量的计算，标准装量。 盖、灯检 1、已灌粉盖塞的合格的中间产品随网带传出无菌间，在轧盖间轧盖，要求轧盖要平滑，无皱褶、无缺口，并用三 手指直立捻不松动为合格，若发现轧口松动、歪盖、破盖应立即停机调整。 2、逐瓶灯检轧好盖的中间产品，将不合格品挑出，每 1 小时将灯检情况记录于批生产记录中，在灯检岗位必须查出破瓶、轧坏、异物、色点、松口、量差等不合品。 装 （ 1）贴签：将标签装上机，调整高度，开始贴签，将第一张已打码合格的并经班组长及 有倒瓶，将倒瓶扶正，使之进入贴签进料输送带上进行贴签。在贴签过程中，随时检查贴签质量，标签是否平整，批号是否正确、清晰。 （ 2）装小盒（或中盒）。小盒（或中盒）打印： 按批包装指令在小盒（或中盒）上打印产品批号、生产日期和有效期至，并将第一个打码合格并经班长 对签名的小盒（或中盒）附于批记录中。然后在每个小盒（或中盒）上手工盖箱号。装塑托时需装好说明书，装中盒时应贴好封口签 （ 3）装大箱，打包，单支包装产品需先过塑后装箱，打包。大箱打印：按批包装指令在包材打印记录上打印产品批号、生产日期、有效期至。将包材打印记录交班组长及 对签名，附于批生产记录，并正式打印大箱。 14 （ 4）将大箱用胶带封底后放上垫板。胶带长度为每边 5 10得盖住打印内容） （ 5）装大箱：将包 装好的中盒放于大箱内，不得倒置，放入核对正确的产品合格证一张。包装完毕，将包装记录附入本批批记录中。 （ 6）包装检查：包装质检员对已装箱的每箱产品按要求进行检查。检查完一箱，在产品合格证上签名。全部检查完毕，将包装检查记录附入本批批记录中。 （ 7）封箱：用胶带对检查合格后的产品封箱，胶带长度为每边 510得盖住打印内容） （ 8）打包：平行打包两条打包带，打包带距边 10 15紧适宜，按顺序码放于托盘上，批号朝外。 （ 9）入库待检：填写成品完工单和请验单，成品入库待检。 注：对于部分产品，在装盒 后，还需进行塑封，然后再装箱。 4、工艺计算 产制度 生产任务：粉针剂生产车间年生产量 2000万支。 生产车间：年工作日 250 天，一天 2 班制，每班 8h，每班投产一批。 料衡算 计算基准 ： 支 /天 每天粉针剂产量： 2000万支 /250=8万支 选用 12，因此 48 15 各步损耗：分装 轧盖 目检与包装 计算每天投料如下： 分装 天耗损 轧盖 天耗损 外包 天耗损 最终 48 8万支 /天 天 天 按每天 14小时计算，各设备的生产能力约等于 6000支 /h，即可满足生产需求。 每天的投料量不应少于 日消耗西林瓶 42000支（ 2000支备用） 日消耗纸盒 4200个（ 10支 /盒， 200备用） 5、工艺设备选型 要设备选型 1 超声波洗瓶机 济宁 生产能力每分钟可洗 100至 1000瓶 , 调节使其日产 6000支 /h，选 1台 16 2 气流分装机 20生产能力 300 / 分， 调节使其日产 6000*7=42000，选 2台，其中一台备用 3 玻璃瓶轧盖机 上海华东制药机械有限公司 生产能力 60 120瓶 / 分 调节使其日产 6000*7=42000，选用 1台 4 隧道烘箱 天津市茂源 制药机械厂 列隧道灭菌烘箱生产能力可调节 调节使其日产 6000*7=42000，选用 1台 5 自动贴签机 上海华东制药机械有限公司 生产能力 60 150瓶 /分，调节使其日产 6000*7=42000，选用 1台 重量 / 形 尺 寸/套电机（ 生产能力 (瓶 /h） 主要材质 台数 200 1820 1100 1200 600锈钢 1 6 全自动胶塞清洗机 济宁盛源超声设备 有限公司 17 供清洗胶塞，铝盖，干燥、灭菌作用 尺寸 1800*1600*1800产能力 1 10万支 /次 ,调节使其日产 42000支，选用一台 重量 /形尺寸/置功率（ 生产能力（枚/h) 主要材质 台 数 转速（ r/1500 1510 21202340 15+000 5000 不锈钢 1 12 7 热风循环烘箱 南京迈蝶电热设备有限公司 供原料粉末的干燥杀菌用，生 产能力 240 调节使其日产 25，选用一台 8 全自动多功能针剂型装盒机 上海万申包装机械有限公司 生产能力 35 50盒 /分 调节使其日产 20箱 /天（ 30盒 /箱），选用一台 18 要生产设备及型号一览表 序号 设备名称 设备型号 生产能力 数量 1 热风循环烘箱 V 25 1 2 全自动胶塞清洗机 万只 /次 1 3 超声波洗瓶机 000支 /小时 1 4 系列隧道灭菌烘箱 000支 /小时 1 5 螺杆分装机 000支 /小时 2 6 滚压式抗生素玻璃瓶轧盖机 000支 /小时 1 7 不干胶印字贴签机 000支 /小时 1 8 全自动多功能针剂型装盒机 0箱 /h 1 6、车间布置 厂房是药品生产的根本条件，在 证检查中占据重要的位置。 房选址、设计、施工、改造和保养适合生产操作。其布局及设计必须以降低差错的危险性和能有效地清洁和保养为目标，为的 是避免交又污染。 避免对产品质量有任何不良影响。药品生产质量管理规范（ 2010年修订）（以下简称 九条明确指出：“厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局”。这就要求厂房工艺布局按生产过程和操作程序，做到物顺其流，人行其畅。既物料按生产流程顺序，以最短的路线传递，避免往返交叉。工作人员上岗路线尽量短，不穿岗，避免迂回曲折。最大限度地减少差错和交叉污染。工艺布局不当不仅会导致操作不便，人流物流混乱，造成差错、污染，也不利于设备的安装、清洗、维护、检修，而巨影响净化空调的气流组织，增 加能源消耗和建设成本。 19 间设计 求 （ 1）粉针剂的生产工序包括：原辅料的擦洗消毒、西林瓶粗洗、精洗、灭菌干燥、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装、轧盖、灯检、包装等步骤，按 域空气洁净度级别分为 100级、1万级和 10万级。其中无菌分装、西林瓶出隧道烘箱、胶塞出灭菌柜及其存放等工序需要局部 100级层流保护，原辅料的擦洗消毒、瓶塞精洗、瓶塞干燥灭菌为 1万级，瓶塞粗洗、轧盖为 10万级环境。 （ 2）车间设计要做到人、物流分开的原则，按照工艺流向及生产工序的相关性，有机地将不同洁净要求 的功能区布置在一起，使物料流短捷、顺畅。粉针剂车间的物流基本上有以下几种：原辅料、西林瓶、胶塞、铝盖、外包材及成品出车间。进入车间的人员必须经过不同程度的更衣分别进入 1万级和 10万级洁净区。进出粉针剂车间人、物流路线（见图）所示。 （ 3）车间设置净化空调和舒适性空调系统能有效控制温、湿度；并能确保培养室的温、湿度要求；若无特殊工艺要求，控制区温度为18 26，相对湿度为 45 65。各工序需安装紫外线灯灭菌。区域划分药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。洁净区的称量室、备料室和仓储室 的取样室的空气洁净级别应与生产要求一致。 （ 4）车间内需要排热、排湿的工序一般有洗瓶区隧道烘箱灭菌间、洗胶塞铝盖间、胶塞灭菌间、工具清洗间、洁具室等。粉针分装车间 20 应按生产和空气洁净度级别的要求在适当的位置设置器具清洗问和沽具清洗间以及相应的存放问。由于粉针分装车间的洗瓶、洗胶寨在十万级洁净区，灌装在无菌万级洁净区，扎盖在普通万级洁净区，洁净级别比较多，每一个区域内都需要设置清洗间、存放间。清洗间和存放间的设置应避免设备、容器具最终清洗后的二次污染，对于清洗间和存放间要采用顺流布置，使彼此之间不相互交 叉。根据 菌区内的设备、密封件及容器具宜在本区域外清洗。 （ 5）级别不同洁净区之间保持 5一 果是生产青霉素或其他高致敏性药品，分装室应保持相对负压。 该工艺选用联动线生产，瓶子的灭菌设备为远红外隧道烘箱，瓶子出隧道烘箱后即受到局部 100级的层流保护。胶塞处理选用胶塞清洗灭菌一体化设备，出胶塞及胶塞的存放设置 100级层流保护。铝盖的处理另设一套人流通道，以避免人、物流之间有大的交叉。具体布置如图所示 要操作间的位置和要求 间技术要求 主要操作间 位置 洁净级别 温度要求 湿度要求 洗瓶洗塞间 粉针车间 18 26 65%以下 分装间 粉针车间 级 18 26 50%以下 轧盖间 粉针车间 18 26 65%以下 包装间 粉针车间 控制区 18 26 65%以下 21 a 室内装修水、电、汽（气）管道