04临床药学简报第四期

南阳市第一人民医院药学简报 （第四期） 1、新生儿缺氧缺血性脑病的药物治疗 新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy,HIE)是围产期中窒息所致的一种综合征，是引 起新生儿死亡及导致伤残儿童最常见的病因之一。长期以来，对 HIE的治疗均限于综合治疗。近年来在药物治 疗方面取得了满意的效果，现综述如下。 1 胞磷胆碱治疗 胞磷胆碱(citicoline,CDPC)是一种脑代谢激活剂。据报道对 85例 HIE患儿在支持疗法和对症处理的基础 上，从出生后第 2天开始，给予 CDPC0.10.125，加入 100150ml 液体中 ivgtt.qd，直至明显好转或出院时， 结果治疗组患儿神经症状 1周内消失者达 93%，显著高于对照组 72%；且中、重度患儿预后不良率分别由原来的 20.3%和 85.7%降至 3.4%和 50%。据报道对 80例病例作了类似的研究，结果治疗组总有效率为 95%，显著高于对 照组 68%，且中、重度患儿的后遗症发生率由原来的 42%和 50%降至 5%和 23%。应用期间均未发现不良反应。 2 脑活素治疗 脑活素(cerebrolysin)是一种由动物脑蛋白中提取的含多种游离氨基酸及低分子肽的肽制剂。据报道将 120例 HIE患儿随机分 2组，治疗组给予脑活素 2ml，加入 10%GS30ml中 ivgtt.qd，对照组给予能量合剂治疗， 疗程 1020d。结果治疗组总有效率为 91.6%，明显高于对照组 75%；随访，治疗组愈后正常率为 76.7%，显著 高于对照组 57%。据报道一组 38例在常规治疗的基础上加用脑活素治疗。每日给予脑活素 5mlivgtt，疗程 1015d；另 49例仅给予常规治疗作对照。结果治疗组总有效率为 94.7%，明显高于对照组 69.3%。 3 尼莫地平治疗 目前认为 HIE的发病机制与窒息后 Ca2+内流有关。将 57例 HIE患儿分治疗组 30例，对照组 27例，对照 组予综合治疗，观察组在综合治疗的基础上，于入院后 48h内口服或鼻饲尼莫地平每 8h一次，每次 1mgkg- 1，疗程 10d。结果观察组显效 21例，总有效 28例，明显高于对照组显效 5例，总有效 16例。通过对 55例患 儿在常规治疗的基础上加尼莫地平治疗研究，也证实了其对 HIE非常有效(总有效率为 98.2%)，且无任何不良 反应。 4 复方丹参治疗 丹参有氧自由基清除作用，能有效的保护 HIE的大脑。将 36例 HIE患儿随机分 2组，对照组采用常规治疗， 治疗组在对照组治疗基础上加用复方丹参注射液，均在出生后 1h内确诊给药，剂量为 4ml加入 10%GS20ml中， 静脉滴注；此后每 3h用奶瓶或经胃管给药 2ml,48h后停消化道给药，只静滴给药，10d 为 1个疗程。结果，治 疗组显效 13例，总有效率为 94.4%，显著高于对照组显效 7例，总有效率为 66.7%。 5 纳洛酮治疗 纳洛酮(naloxone)是阿片受体拮抗剂，它可阻断脑中阿片受体从而拮抗 -内啡肽的作用，使相应区域代 谢活动增强，而改善脑的功能。 将 54例患儿随机分治疗组 26例，对照组 28例，治疗组在常规治疗的同时加纳洛酮 0.01mgkg- 1，ivbid，或加入 10%GS中 ivgtt，速度为 2.510gkg-1h-1，直至呼吸平稳，面色红润，原始反射恢复， 病情稳定后仍维持给药 612h，以免病情反复。结果，治疗组总有效率为 92.3%，明显高于对照组 64.3%；治 疗组住院天数(11.32.07)d，明显少于对照组(14.20.86)d。该药起效快，且用药安全，无明显不良反应。 6 1，6-二磷酸果糖治疗 1，6-二磷酸果糖(FDP)能提高细胞内 2，3-二磷酸甘油酸的含量，改善细胞代谢，增加细胞能量利用，加 快组织修复，保护细胞的功能。外源性 FDP还可跨越生物膜，包括血脑屏障，促进脑细胞的代谢调节功能。文 献将 72例患儿随机分 2组，两组均予支持疗法和对症处理，在此基础上治疗组给予 FDP每次 250mgkg- 1，30min 内静脉滴入，bid；对照组给能量合剂治疗。结果治疗组显效，总有效率分别为 63.9%和 91.6%，明显 高于对照组 33.3%和 72.2%；随访，治疗组 32例后遗症发生率为 9.3%，明显低于对照组 29例后遗症发生率 31.0%。 7 脉络宁治疗 脉络宁具有扩血管，改善脑血流作用，可降低 HIE患儿的缺氧缺血的脑损害。对 30例中重度患儿应用脉络 2 宁治疗，并与同期用传统疗法 30例作对照。结果治疗组正常率 86.2%，后遗症发生率 10.3%，死亡率 3.4%；对 照组正常率 60.7%，后遗症发生率 28.6%，死亡率 10.7%。其方法为治疗组在对照组支持疗法的基础上加用脉络 宁 0.5mlkg-1d-1 加入 10%GS50ml中 iv，速度为 10gttmin-1，qd，10d 为一疗程。 8 大剂量东莨菪碱治疗 对 23例患儿均进行综合治疗。当患儿出现反复窒息及惊厥时，立即将东莨菪碱 0.3mg加入小壶内 ivgtt, 每小时 1次，用 23 次后窒息次数明显减少，改为 0.2mg,每 2小时 1次；呼吸好转，面色红润后改维持量 0.020.03mgkg-1，间隔时间逐渐延长至停药，用药次数 410 次，19 例于用药后 24h内神志恢复，4 例合 并颅内出血治疗无效，总有效率 82.6%。东莨菪碱用量比一般用量大(23)倍，未发现不良反应。 2、不同日龄新生儿茶碱药动学研究 呼吸暂停是新生儿常见的临床症状，早产儿发病率更高，氨茶碱是临床治疗的首选药物。而新生儿对药物的 代谢与儿童、成人均有差异，为研究新生儿茶碱药动学，本实验采用荧光偏振免疫分析法(fluorescence polarization immunoassay,FPLA)测定 20例新生儿茶碱血药浓度，取得各项药动学参数，供临床参考。 1 实验与方法 1.1 药品 氨茶碱注射液(9804231 常州市第二制药厂)；小儿葡萄糖氯化钠注射液(含 8%葡萄糖和 0.18%氯化钠，浙江 平湖制药厂)。 1.2 仪器与试剂 快速血药浓度检测仪(TDx 美国 ABBOTT公司)，TDx 专用茶碱试剂盒(美国 ABBOTT公司)。 1.3 对象 选择新生儿科肝、肾功能正常的足月新生儿 14例，早产儿 6例，其中男性 13例，女性 7例。A 组 6例为 出生 7 d以内的早产儿，B 组 6例为出生 7 d以内的足月新生儿，C 组 8例为出生 827 d 的足月新生儿。 1.4 方法 氨茶碱均为首次用药，剂量为 5 mg.kg-1加入 20 ml小儿葡萄糖氯化钠注射液中，30 min静脉滴注完毕， 于静脉滴完后 1，8，24，48 h分别抽取静脉血 1 ml，分离血清，立即用 FPIA法测定血药浓度。在测定茶碱血 药浓度期间不给予红霉素、呋塞米、苯巴比妥等干扰茶碱体内过程的药物。 2 结 果 2.1 3 组新生儿不同时间的茶碱血药浓度见表 1。 表 1 3 组新生儿经时茶碱血药浓度s 不同时间(h)血药浓度/g.ml-1组别 例数 胎龄/周 日龄/d 1 8 24 48 A组 6 37 7 4.91.3 4.01 2.40.7 1.20.4 B组 6 37 7 4.80.9 3.80.6 2.50.6 1.20.6 C组 8 37 8 5.30.9 3.90.6 2.20.5 0.70.3 2.2 药动学参数计算 将氨茶碱剂量按 0.8折成茶碱剂量，20 例新生儿不同时间茶碱血药浓度数据用 3P87程 序(中国数理学会数学药理专业委员会编)进行分析，符合静滴后一房室一级消除模型，并取得药动学参数见表 2。 表 2 3 组新生儿茶碱药动学参数 组别 例数 Ke/h-1 Vd/L.kg-1 t1/2/h CL/ml.h-1.kg-1 A组 6 0.0310.007 0.820.22 235 258 B组 6 0.0290.006 0.860.13 255 256 C组 8 0.0400.008 0.780.14 183 315 P值 0.05 0.05 0.05 0.05 3 讨 论 3.1 表观分布容积 Vd 本实验 20例新生儿 Vd(0.820.16) L.kg-1，高于成年人 Vd (0.50.16)L.kg-1和哮 喘儿童 Vd(0.510.06)L.kg-1，与国外报道新生儿 Vd(0.651.03) L.kg-1相似。Vd 值 3组间无显著性差异 (P0.05)。 3.2 消除半衰期(t1/2) 本组 20例新生儿 t1/2(215) h比正常成年人 t1/2 9 h，儿童 4 h明显延长，与文 献报道新生儿 t1/2 24 h基本一致。 3 3.3 经方差分析，t1/2A 组与 C组，B 组与 C组有显著性差异(P0.05)，A 组与 B组无显著性差异。Ke 值 A 组与 C组，B 组与 C组有显著性差异(P0.05)，A 组与 B组无显著性差异。文献报道新生儿茶碱的清除与出生 后年龄统计学上呈非常显著相关。本组药动学数据也说明早期新生儿茶碱排泄较 8 d以上新生儿更为缓慢。 3.4 治疗新生儿呼吸暂停的有效血药浓度为 611 g.ml-1，本文 20例新生儿给予氨茶碱 5 mg.kg-1负荷量 1 h后茶碱血药浓度 3.37 6.99 g.mg-1,仅 3例大于 6.0 g.ml-1。文献报道治疗呼吸暂停的负荷量为 5 mg.kg-1，这说明目前临床氨茶碱负荷量偏低。根据本实验取得的药动学参数和静滴公式：C 0K 0.(1-e-kt).K- 1V-1推算 A组，B 组，C 组平均茶碱峰浓度分别为 4.84，4.62，5.07 g.ml-1。若 A组，B 组按 8 mg.kg-1，C 组按 7 mg.kg-1给氨茶碱，平均茶碱血药峰浓度可达 7.74，7.39 和 7.10 g.ml-1。因此，我们建议早期新生 儿给氨茶碱负荷量为 8 mg.kg-1，8 d 以上新生儿给氨茶碱负荷量 7 mg.kg-1。 3.5 本组 20例新生儿茶碱 t1/2从 1332 h，相差约 2.5倍，个体差异大，而茶碱的治疗指数小，新生儿在 药物治疗过程中只要有一点疏忽都可造成严重后果。因此，建议尽可能通过治疗药物监测实现个体化给药。 3、306 例围手术期预防性使用抗菌药物的调查 外科领域中预防术后感染的措施，抗菌药作为外科手术预防应用已相当广泛，据统计约占总用量的(3040)% 。抗菌药应用于细菌污染发生之前，使血液、组织内药量达到有效杀菌浓度，可使术后感染率大大降低。但抗 菌药预防应用不当，不仅不能起到预防作用，而且容易产生细菌耐药性及二重感染。为此，我们对 306例围手 术期患者使用抗菌药的情况进行调查，并对用药频度及合理性进行分析。 1 方法 随机抽取经手术治疗的出院病历 306份，调查抗菌药的使用情况。 1.1 患者情况 病历号、年龄、性别、入出院日期、诊断、既往病史、药物过敏史、并发症、切口愈合情况等。 1.2 用药情况 药物名称、剂型、规格、用法、起止日期、总用量、总费用、不良反应。 2 结果 2.1 患者情况 男性 146人，女性 160人；年龄：30 岁以下 78人，3060 岁 163人，60 岁以上 65人；平均 住院日(23.015.2) d。 2.2 用药情况 共涉及 8类 27种抗菌药，平均使用时间(7.65.7) d，各类抗菌药应用情况见表 1。 2.3 306 例手术中，胸部手术 17例，食道及胃部手术 10例，妇产科手术 51例，腹部手术 65例，乳癌、乳肿 瘤 11例，甲状腺切除术 18例，骨科手术 46例，神经外科手术 36例，矫形外科手术 11例，泌尿科手术 24例， 耳鼻喉科手术 17例。其中清洁手术 137例，占 44.77%，清洁-污染手术 156例，占 50.98%，污染手术 13例， 占 4.25%；其中甲级愈合 293例，占 95.75%，乙级愈合 7例，占 2.29%，丙级愈合 6例，占 1.96%。 表 1 各类抗菌药物的用药情况 序号 药品名称 例次 占总例次比例/% 占总费用比例/% 1 头孢呋辛 1162 17.62 15.28 2 甲硝唑 830 12.59 0.77 3 头孢曲松 710 10.77 27.28 4 复方阿莫西林 410 6.22 3.68 5 氧氟沙星 389 5.90 0.28 6 头孢氨苄 388 5.88 0.07 7 青霉素 353 5.35 0.24 8 左氧氟沙星 297 4.50 7.60 9 头孢噻肟 293 4.44 13.32 10 环丙沙星 280 4.25 4.63 11 阿米卡星 274 4.16 0.22 12 头孢他啶 260 3.95 14.66 13 舒氨新 240 3.64 5.02 14 氨苄西林 175 2.65 0.29 15 庆大霉素 111 1.68 0.00 16 克林霉素 69 1.05 0.64 17 哌拉西林 59 0.89 0.13 4 18 舒巴坦钠/头孢哌酮 58 0.88 3.50 19 红霉素 45 0.68 0.00 20 依米配能 44 0.67 2.13 21 阿奇霉素 38 0.58 0.12 22 头孢唑啉 26 0.39 0.05 23 其它* 83 1.26 0.09 合计 6594 100.00 100.00 注：*包括诺氟沙星、奈替米星、复方磺胺甲恶唑、林可霉素、妥布霉素 2.4 抗菌药用药时间与用药天数分布情况 见表 2。 表 2 抗菌药用药时间与用药天数分布情况 时间 例次 天数/d 例次 术前 12d 7 13 77 术前 3d 3 46 77 手术中 127 710 75 术后当日 169 10* 77 注：*其中包括感染后二次清创后的用药天数 3 讨论 3.1 用药频度分析 综合分析抗菌药的用药比例，以头孢菌素居首，占 43.93%，青霉素类次之，占 18.75%， 喹诺酮类第三，占 15.04%。其中头孢呋辛、甲硝唑、头孢曲松、复方阿莫西林等为围手术期主要用药，临床选 用较多的品种。过去，外科预防性应用头孢唑啉一直被公认为标准模式，近年来，其预防性应用呈下降趋势， 本次调查中头孢唑啉只占抗菌药的 0.39%。 3.2 围手术期应用抗菌药物存在不合理现象 (1)无指征或指征不强的预防用药。围手术期抗菌药的使用率高 达 100%，清洁手术如甲状腺切除术、疝修补术等也常规采用抗菌药物预防感染。近年来外科预防用药的范围有 所扩大，但预防用药实际只限于少数必要的情况，无原则地滥用，不论手术大小和性质，切口有无细菌均普遍 给予抗菌药，势必产生耐药菌及二重感染，造成不必要的浪费。(2) 用药时间不当，无术前用药意识。抗菌药 的预防应用，时间是关键，适时地给药可使其以有效浓度弥散入手术区，及时杀灭污染组织的细菌或抑制其生 长，这样能有效地降低术后发生切口感染的风险。给药时间应在术前 0.51 h或麻醉开始给药为妥，手术时间 较长者(46 h以上)，术中加用一次。术后根据体温、血象、引流物情况和性质决定停药，但均不应超过 72 h。本次调查中有 7例术前 12 d用药和 3例术前 3 d(结肠手术)用药者，都存在用药时间太早；有 127例术 前未用药，术中用药，169 例手术结束后才开始用药。尤其 5例脑血肿清除患者，手术时间长达 57 h，术前、 术中都未用药，术后才用药起不到预防作用。(3) 用药起点太高。少数科室预防用药首选头孢曲松、头孢他啶 等第三代头孢菌素。广谱抗菌素的选用，易导致耐药菌的产生和二重感染，给以后的治疗带来困难，同时也增 加国家和患者负担。(4)选用抗菌药不合理。个别患者未按药敏结果选药，使抗感染治疗时间延长。如 2例术后 铜绿假单胞菌感染的患者，药敏试验结果对庆大霉素、阿米卡星、头孢他啶、环丙沙星敏感，但临床医生选用 对铜绿假单胞菌耐药的头孢呋辛，用药后感染未控制，才换用敏感抗菌药。(5) 用药时间太长。本次调查中用 药 13 d 者 77例，410 d 者 152例，10 d 以上者 77例。有些患者术后停药过晚，如患者在停止静脉给药后， 改用肌注或口服给药直至出院。术后延长用药时间，可导致耐药菌株产生，而且还掩盖了术后感染的临床表现。 (6) 频繁更换抗菌药而依据不足，抗菌药应用没有连续性。127 例术中用药患者中，有 21例(16.54%)患者术后 更换了术中使用的抗菌药。在 306例患者中，曾用两种抗菌药者 112例，曾用 3种以上者 81例。频繁更换抗菌 药的品种，容易导致用药紊乱，疗效不易观察。 3.3 药品的联用 本次调查两药联用占 21.64%，三药联用占 3.70%。两药联用多是 -内酰胺类与抗厌氧菌的 甲硝唑联用，三联则是在上述两联的基础上，加用了氨基糖苷类。存在联合用药指征不强现象，如 1例患者行 疝修补术，术后联用安灭菌与甲硝唑治疗 5 d。预防用药的目的在于预防一、二种特殊细菌(金葡菌、草绿色链 球菌)侵入伤口或血液中而发生感染，对于单一药物难以控制的严重感染或混合感染，常联用两种或两种以上的 抗菌药。对于抗菌药的联用应考虑患者情况，能不用就不用，而采用多种抗菌药物使用大包围式的保险疗法， 只能安慰患者和医生，相反则给以后的治疗带来困难。 4、5 种常用抗感染药预防手术感染的成本效果分析 5 多年来，抗感染药物的市场销售及医院药品消耗统计情况表明，头孢类药物一直占据着最大的份额，喹诺 酮类药物则呈现出明显的上升趋势，在感染药应用排名顺序中列第三位；而采用药物经济学的成本效果分析方 法提供最经济、有效、安全的用药方案，将对药物利用以及药费消耗情况产生较大影响。本文采用回顾性研究 方法调查了解放军总医院 1998年 12月住院患者预防手术感染涉及两类药物中出现频率最高的 5种：头孢唑啉、 头孢曲松、舒巴坦/头孢哌酮、环丙沙星、氧氟沙星共 390份住院病历的用药情况，并对这 5种药物用于预防感 染进行成本效果分析，目的是为临床合理用药提供客观依据。 1 材料与方法 1.1 资料来源与处理 采用回顾性调查方法，从院计算机室数据库调用 1998年 12月所有应用头孢类、喹诺酮类药物预防手术感 染的住院患者用药资料，查阅出现频率最多的 5种药物：头孢唑啉 148例、头孢曲松 38例、舒巴坦/头孢哌酮 50例、环丙沙星 49例、氧氟沙星 105例，共计 390份住院病历，将相关资料逐项录入数据库，并采用 STATA 统计软件对数据进行统计学分析。 1.2 疗效评定及合理性判断标准 疗效评定主要依据体温、血象、伤口愈合等情况分为有效、无效；术后用药期间无感染为有效，出现感染 为无效。合理性评价参照流行病学合理应用抗生素标准定为合理、基本合理、不合理。详见表 1。 表 1 预防用药合理应用判断标准 项目 合理 基本合理 不合理 术前用药 术前 2h应用 手术当天用药 大于 1d 术后用药 术后 2d停用 术后 5d停药 多于 5d 联合用药 1种有协同作用 两种无拮抗和禁忌 或联用 3种以上 1.3 预防用药的成本确定 药物经济学的费用不仅指药物本身的费用，还包括医疗费、检查费、床位费、药品费、治疗费、ADR 治疗 费用以及时间、工资费用等。本文调查对象均为预防用药，只计算药物费用、给药费用与 ADR治疗费用，主要 是考虑其它费用与预防感染目的无关或完全一致可以不计。 2 结 果 2.1 成本-效果分析 基本资料与用药情况，见表 2。剔除因皮试阳性而终止用药的病例，统计各组消耗成本均值及有效率，进 行成本-效果分析，见表 3。 表 2 5 个预防用药组的基本资料与用药情 病例数 用药方式药物组 男 女 平均年 龄/岁 不合理 例数 静脉 口服 肌注 ADR 发生例数 环丙沙星 23 26 45.57 21 43 6 0 0 氧氟沙星 56 49 42.15 20 100 4 1 0 头孢唑啉 82 66 39.11 49 122 1 25 11) 头孢曲松 24 14 48.81 3 38 0 0 42) 舒巴坦/头孢哌 酮 26 24 41.70 15 50 0 0 42) 注：1)血象下降；2)皮试过敏 表 3 5 个预防用药组的成本-效果分析 药物组 病例数 有效病 例数 有效率(E)/% 成本均值 (C)/元 C/E1) C/E 2) 环丙沙星 49 48 97.96 221.75 2.26 0 氧氟沙星 105 105 100.00 389.02 3.89 82.00 头孢唑啉 147 145 98.64 336.37 3.41 168.56 头孢曲松 38 37 97.37 786.69 8.08 957.53 舒巴坦/ 头孢哌酮 50 48 96.00 2968.18 30.92 1401.24 注：1)C/E 成本效果比；2)C/E 获得单位效果所需成本，表 4同 对表 2不同药物组有效、无效的例数进行计数资料的统计分析，其卡方检验的 P值为 0.40，按 0.5 水 6 准则不能认为 5组之间的有效率存在差异。 2.2 敏感度分析 由于药物经济学研究中所用的数据通常具有不确定性和潜在的偏倚，并有很多难以控制的因素对分析结果 造成很大的影响，因而敏感度分析对药物经济学的研究结果的可信度影响很大，考虑到药物费用的总体趋势呈 现下降趋势，本文将 5种药物的费用分别下降 8%，得到数据见表 4。 表 4 5 个预防用药组的敏感度分析 药物组 有效率(E)/% 成本均值(C)/元 C/E1) C/E 2) 环丙沙星 97.96 204.01 2.08 0 氧氟沙星 100.00 358.07 3.58 75.52 头孢唑啉 98.64 366.23 3.71 207.97 头孢曲松 97.37 723.75 7.43 880.92 舒巴坦/头孢哌酮 96.00 2704.38 28.17 1275.70 3 讨 论 3.1 通过药物经济学的成本-效果分析认为，在调查的 5种用药方案中，氧氟沙星是预防感染的最佳用药选择， 其次为环丙沙星。通常确定成本-效果分析的最佳方案时，不仅要成本最小，还应该是疗效最好、安全性最佳、 费用支出最合理。虽然环丙沙星的成本最低，但是氧氟沙星的有效率最高，两者 ADR发生率均为 0，安全性均 较高；与头孢类相比，该类药物还具有不需做皮试，操作步骤相应减少的优点。 3.2 本调查以头孢类与氟喹诺酮类常用药物为调查对象，是因为考虑其临床应用的高使用频率，而且该两类药 是具有不同药动学性质特点的代表性药物。氟喹诺酮类在大的浓度范围内呈现浓度依赖性杀菌作用和强的抗生 素后效应，头孢类显示的是极小的浓度依赖杀菌作用和很小的抗生素后效应。虽然两类药物的抗菌谱各有侧重， 选择预防用药的首选标准为安全、广谱，但是在药费支出占医疗费用比例居高不下的情况下，经济适用也应列 为选药时考虑的重要因素，因而对其进行成本-效果分析有助于合理选药。 3.3 虽然氟喹诺酮类药物对革兰阳性菌的活性还不能令人十分满意，但有研究表明，应用环丙沙星与头孢哌酮 治疗细菌性感染时，无论治愈率或细菌清除率两药均无显著性差异；在某些情况下，氧氟沙星的口服疗效甚至 可优于头孢曲松。本调查结果也表明，作为预防感染用药，氟喹诺酮类的总有效率高于头孢类，而获得单位效 果所需花费却明显较少，用药成本也显著降低。 3.4 长期以来，很多临床医师对抗生素的使用存在一个误区，即认为口服疗效不如静脉给药，因而造成在治疗 甚至是在预防感染中不敢也不愿口服给药，本调查中绝大多数都是静脉给药。已经有报告认为对中、重度感染 采用序贯疗法，适时改变给药方法是降低经济学成本的有效途径，而口服吸收好是氟喹诺酮药物的突出优点。 Gentry的研究指出，当静脉给以 400 mg氧氟沙星与口服 400 mg所产生的血药浓度相当，而口服 750 mg环丙 沙星与静脉给以 400 mg所产生的血药浓度相当。因此使用氟喹诺酮类的口服制剂，将会使经济学成本进一步降 低。 3.5 调查结果表明，合理或基本合理占多数，但是不合理应用也占一定比例，主要表现为用药疗程长。某些 预防用药患者，连续用药 3 d后即使没有任何感染指征，医生仍继续给予较长时间的用药。这种情况易 导致不良反应的发生，也会增加费用支出。 5、吲哒帕胺与卡托普利单用和联用治疗高血压疗效评价 吲哒帕胺(indapamide)是非噻嗪类吲哚的衍生物，该药与卡托普利联用尚少有报道，本研究评价吲哒帕胺 与卡托普利单用和联用治疗原发性高血压(EH)的疗效。现报道如下。 1 实验对象与方法 1.1 对象 病例选自门诊及住院患者，共 96例，所有病例均符合 WHO关于 EH诊断标准，排除伴有严重心、脑、 肾并发症和继发性高血压患者，随机分成 3组：A 组：单用吲哒帕胺，30 例，其中男 18例，女 12例；年龄 3270 岁，平均(618)岁。轻度高血压 5例，中度 22例，重度 3例。B 组：单用卡托普利，30 例，其中男 20 例，女 10例；年龄 3169 岁，平均(589)岁。轻度高血压 6例，中度 21例，重度 3例。C 组：吲哒帕胺与 卡托普利联用药，36 例，其中男 22例，女 14例；年龄 3967 岁，平均(596)岁。轻度高血压 4例，中度 27 例，重度 5例。三组在年龄、性别、高血压程度基本匹配具有可比性。 1.2 方法 治疗方法 停用其它抗高血压药，轻、中度高血压者于停服 1周后服药，重度者立即开始。A 组： 7 吲哒帕胺(天津市力生制药厂)2.5 mg*d-1，于 7：00 顿服。B 组：卡托普利(浙江康裕制药有限公司)50 mg*d- 1，分 2次，在 7：00 与 17：00 服药。C 组：吲哒帕胺与卡托普利联用，剂量及服法同 A，B 组。三组疗程均为 4周。疗效评定标准 显效：舒张压下降10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)并降至正常或下降20 mmHg；有效： 舒张压下降10 mmHg，但已属正常范围或较治疗前下降 1019 mmHg；如为收缩期高血压则较治疗前下降 30 mmHg以上；无效，未达到以上标准。显效+有效为总有效率。 2 结 果 2.1 降压幅度：三组治疗前后血压及降压幅度见表 1。表 1示 3组治疗后血压均明显降低，P 值均0.01，其 中 C组降压更为显著，降压幅度 A组与 C组比较有显著性差异(P0.05)，B 组与 C组比较亦有显著性差异 (P0.05)。 2.2 疗效比较 治疗结束时，三组疗效比较见表 2。A 组与 B组经统计学处理，两组间无显著性差异(P0.05)； 而 C组与 A组、B 组比较差异均有显著性(P0.05)。 表 1 各组高血压患者用药后血压变化情况(mmHg).s. 收缩压(SBP) 舒张压(DBP)方案 例 数 治疗前 治疗后 P 治疗前 治疗后 P A组 36 161.418.5 148.69.6 0.01 99.96.8 91.37.6 0.01 B组 30 162.711.8 150.213.7 0.01 101.57.4 92.79.1 0.01 C组 36 166.417.4 136.811.6 0.01 102.48.1 85.89.4 0.01 注：P 值为治疗后与治疗前比较 表 2 各组高血压患者降压有效率比较 方案 例数 显效(率/%) 有效(率/%) 无效(率/%) 总有效率/% A组 30 10(33.3) 13(43.3) 7(23.3) 76.7 B组 30 9(30) 13(43.3) 8(26.7) 73.3 C组 36 13(36.1) 21(58.3) 2(5.6) 94.4 C 组 36例，治疗前后，24 h ABPM 监测结果见表 3。 表 3 36 例吲哒帕胺加卡托普利治疗前后动态血压监测结果.mmHg，s. 治疗前 治疗后 24h SBP 157.5616.30 131.8211.56 24h DBP 99.368.58 82.149.25 日间 SBP 162.4020.32 135.0310.95 日间 DBP 100.149.85 84.877.81 夜间 SBP 145.7013.61 123.3210.66 夜间 DBP 95.857.52 78.386.43 注：治疗前后比较 P0.01 除 A组中有 4例治疗后出现低血钾外，其他血糖、血脂、尿酸、电解质、肾功能治疗前与治疗后比较无明 显改变。 3 讨 论 吲哒帕胺与卡托普利联用疗效明显高于单一用药。联用治疗 4周末总有效率为 94.4%，动态血压监测示 24 h总平均、白昼及夜间血压均值显著下降，收缩压及舒张压峰谷(T/P)比值均50%。表明两药合用能平稳控制 高血压病患者 24 h血压，包括白昼的双峰血压，由此可能减少高血压病患者心脑血管事件的发生。两药合用可 以使多数中度高血压降至达标水平(140/90 mmHg)。本研究还表明两药合用不引起血钾增高或降低，不影响糖、 脂肪代谢、不损害肾功能，可以安全、长期服用。 6、治疗前列腺增生的药物 前列腺增生症(BPH)的治疗方法很多，目前药物治疗仍然为首选的治疗方法。 1 -受体阻滞剂 常用的 -肾上腺(-AR)受体阻滞剂分类有：非选择性 -AR 阻滞剂，酚苄明(竹林胺)；选择性 -AR 阻 滞剂，哌唑嗪(Prazosin)；选择性长效阻滞剂；特拉唑嗪(Terazosin)，高特灵。 1.1 酚苄明(Phenoxybezamine)，为非选择 -AR 阻滞剂，兼有 1 及 2 受体阻滞作用，一般 10 mg，口服， 8 每日 3次。不良反应可能与 2受体阻断有关，也可能因血管壁及脑内的 受体阻滞所致。但 Caine认为应用 酚苄明同时阻滞 受体，要比单独阻滞 1 受体更为有效。实验证明，前列腺包膜内均含有 2-受体，用可 乐定(Clonidine)兴奋，受体可使包膜收缩，而采用 2-AR 对抗剂则可使前列腺尿道阻力减低，所以 受体有 前列腺动力性梗阻中的作用不容忽视。 1.2 哌唑嗪(Prazosin)为短效选择性 1-阻滞剂，见效快，持续时间短，一般 2 mg，口服，每日 2次。 1.3 特拉唑嗪(Terazosin)，为长效选择性 1-AR 阻滞剂，可作为首选药物，一般 24 mg，口服，每晚 1次， 也可根据病情适当增加剂量。使用 受体阻滞剂常见不良反应有头痛、头晕、乏力、鼻塞、直立性低血压等， 一般较轻微，继续用药多可消失。1-AR 阻滞剂的疗效与剂量有关，个体存在差异，应予适当调整。理想的药 物应对前列腺有较强的亲和力，主要阻滞 1-AR 而对其它组织很少影响。哌唑嗪为应用最早的 1-AR 阻滞剂， 特拉唑嗪则应用观察时间较长。二者均可引起直立性低血压，故首次剂量应从小剂量开始，逐渐调整增加，以 求获得最大疗效。 2 雄性激素抑制剂药物 2.1 抗雄性激素类 BPH 的发生、发展依赖于雄激素，因此抗雄激素药物无论是通过抑制体内睾酮产生，还是 通过其生物活性作用，均使前列腺不同程度的缩小，从而缓解机械性梗阻。常用药物有：环丙孕酮 (Cyproterone)每日口服 50 mg，用本品后梗阻症状改善，残余尿量减少，尿流量增加，病理学上腺体上皮细胞 高度减低。羟孕酮(Hydroxy progesterone)，每周 3g,1.514 个月为 1个疗程。用本品后可使前列腺腺体萎缩， 残余尿量减少。孕诺酮己酸脂(Gestonorone caproate)200 mg每周 1次，肌内注射，23 月以上为 1个疗程， 用后梗阻症状显著改善，残余尿减少。 2.2 孕激素 能抑制雄激素的细胞结合和摄取或抑制 5-还原酶而干扰双氢睾酮的形成，用药物期间能部分 缓解症状，远期疗效差。常用药物及剂量、用法：安宫黄体酮 20 mg，口服，每日 2次，甲基氯地孕酮 50 mg， 口服，每日 1次；羟基黄体素已酸 3 g，肌内注射每周一次。 2.3 促黄体生成素释放素类似物(LHRH) 一般用药物，可抑制 BPH，体积可缩小 30%，症状与尿溶亦有所改善， 但副作用较大，出现性欲减退，阳萎，头晕，发热，乳房增大。长期应用可影响骨密度，因而应用较少。 2.4 雄性激素拮抗剂 氟硝丁酰胺(Flrtamide)，是一种口服非甾体类抗雄激素，经代谢转化为羟化衍生物物 质。能与双氢(睾酮竞争激素受体)。使雄激素不能与受体结合而发挥作用。故睾酮水平不受影响，应用 3个月 后前列腺体积减少 23%。尿流量有改善，近一半的患者有消化道症状，腹泻尤为突出，54%患者乳房增大，疼痛， 个别病例显示有肝毒性，故不是治疗 BPH的理想药物。 2.5 雌激素 主要是反馈抑制垂体的黄体生成素(LH)在用过后雌激素治疗的 BPH中再行摘除腺体，发现腺体均 有萎缩性改变。常用的雌激素药物有己烯雌酚：剂量 3.5 mg.d-1，维持量是 13 mg.d-1；溴乙酰己烷雌酚： 为雌激素衍生物能抑制体内雄激素水平，作用快，维持时间长，口服 10 mg,tid；酸雌二醇，510 mg.d-1， 肌内注射，治疗后可出现恶心、食欲不振，乳房增大等副作用；也有一定并发症，包括心肌梗死，心力衰竭， 脑血管意外、肺栓塞、水电解质紊乱、血容量增加、水钠的潴溜使体重增加，血浆内血管升压素增加，醛固酮 排泄增多，收缩压上升；长期服用可造成肝功能损害；锌浊度、碱性磷酸酶、胆红质、GOT、GPT 升高，现在已 较少应用。 3 其它常用药物 3.1 复方氨基酸类(安尿通)用复方氨基酸 PPC，其主要成分 L-丙氨酸，L-谷氨酸和甘氨酸。前列腺增生可能是 由于前列腺和周围组织充血、水肿而引起排尿困难，使用 PPC后可使前列腺组织增加血液循环，减轻水肿。因 效果欠佳，近来临床已少使用。 3.2 甲帕雷素 又名益列康宁片，是一种聚烯类的半合成衍生物，由金色链霉素株肉汤培养基中分离而成。服 用后在肠道内与肝肠循环中的固醇类物质，如雌激素、雄激素和胆固醇等形成复合物，随大便排出。从而阻断 了这些物质的吸收，使体内雌激素水平下降，血浆雌激素水平下降后，使雄激素与雌激素比值，雌激素成分进 行平衡，减少了对前列腺增生上皮的刺激作用。一般每次一片，每日 3次，饭后服，3060 d为一疗程，主要 不良反应为胃痛及消化不良等。 3.3 花粉制剂(如前列康片) 植物花粉含有丰富的氨基酸、酶、维生素和微量元素。BPH 患者服用本品后，临 床症状均可明显改善。经检查发现，前列腺有不同程度的缩小，残余尿量显著减少。性功能障碍等一系列症状 有一定改善。 9 7妊娠高血压综合征的药物治疗 妊娠高血压综合征(pregnancy induced hypertension,PIH)是严重威胁母婴安全与健康的妊娠特异性并发 症，是导致孕产妇及围产儿死亡的主要原因之一，因此，预防和治疗 PIH非常重要。本文参考有关文献就 PIH 的药物治疗作一综述。 1 硫酸镁 硫酸镁是治疗 PIH的首选药物，能减低血管张力，抑制神经肌肉活动，防止抽搐，亦可减轻血管痉挛，改 善脑缺氧及肾缺氧。对采用冬眠 1号(哌替啶 100 mg+氯丙嗪 50 mg+异丙嗪 50 mg)治疗的 827例 PIH患者和采 用硫酸镁治疗的 493例 PIH患者的治疗结果进行统计。结果，硫酸镁组先兆子痫的发病率及围产儿死亡率比冬 眠 1号组分别下降 3.0及 2.5倍，但产后子痫发病率却上升 2.6倍。提示临床硫酸镁应联合降压药治疗 PIH及 产后继续用药的重要性。硫酸镁治疗 PIH的常规剂量为 2025 gd-1，少数可达 30 g。由于硫酸镁的治疗有 效浓度与中毒剂量接近，容易导致母婴镁中毒，因此，用药期间最好能测定血浆中镁离子浓度，注意观察尿量、 尿反射情况及呼吸次数等。 2 阿司匹林 小剂量阿司匹林可有效地预防 PIH的发生。采用前瞻性随机双盲的方法，对有 PIH好发因素的 150例孕妇 自孕 28周起连续服用阿司匹林 50 mgd-1，对照组 50例服用葡萄糖粉胶囊每天 1粒，直至分娩。结果，治疗 组的 PIH发生率为 8.0%，显著低于对照组 24.0%(P0.05)；对照组的血栓素 A2(TXA2)与 6-酮前列腺素比值、 血浆蛋白的含量显著升高，抗凝血酶(AT)含量显著下降，而阿司匹林组上述指标均无变化，未发生任何不 良反应。机理：阿司匹林可抑制 TXA2和纤维结合蛋白的合成，降低 AT的消耗。 3 脉络宁注射液 脉络宁注射液是由玄参、牛膝、石斛等中药经提取精制而成的复方注射液，具有改善血液粘度、扩张血管 和促进血液循环作用。将脉络宁注射液 3060 ml加入 5%葡萄糖 500